科學家們發(fā)現了 CELMoD 藥物有效所需的關鍵特性

斯克里普斯研究中心的科學家們發(fā)現了一個關鍵特征，即一種有前途的新型抗癌藥物，稱為 CELMoD，需要有效。

CELMoD 旨在以一種新的方式攻擊癌癥，通過與一種稱為 cereblon 的調節(jié)蛋白結合，然后觸發(fā)關鍵的癌癥驅動蛋白的降解。在 11 月 3 日發(fā)表在《科學》雜志上的這項研究中，研究人員發(fā)現，這些藥物為了發(fā)揮作用，需要在與大腦結合時導致大腦發(fā)生嚴重的形狀變化。這一發(fā)現使研究人員能夠可靠地設計有效的 CELMoD。

有很多研究小組花費了大量時間來制造與 cereblon 緊密結合的藥物，但隨后對這些藥物無法發(fā)揮作用感到困惑。”

Gabriel Lander，博士，研究資深作者，斯克里普斯研究所綜合結構與計算生物學系教授

該研究的第一作者是蘭德實驗室的博士后研究員 Randy Watson 博士。

Cereblon 是細胞中主要蛋白質處理系統(tǒng)的一部分。該系統(tǒng)用稱為泛素的分子標記目標蛋白質，泛素標記蛋白質以通過稱為蛋白酶體的流動蛋白質破壞復合物破壞蛋白質。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)不僅用于破壞異常或受損的蛋白質，還有助于調節(jié)一些正常蛋白質的水平。Cereblon 是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)使用的數百個“適配器”之一，用于引導泛素標記過程指向特定的目標蛋白集。

科學家們現在認識到，一些抗癌藥物，包括最暢銷的骨髓瘤藥物來那度胺 (Revlimid)，恰好通過與 cereblon 結合起作用。他們這樣做的方式是強制對促進細胞分裂的關鍵蛋白質進行泛素標記，從而破壞這些蛋白質——傳統(tǒng)藥物無法輕易靶向的蛋白質。部分受到這種認識的啟發(fā)，制藥公司已經開始開發(fā)與大腦結合的藥物——CELMoDs，也稱為蛋白質降解藥物——這將更好地對抗骨髓瘤和其他癌癥。

該領域的一個持久問題是，其中一些藥物與 cereblon 緊密結合，但未能引起其蛋白質靶標的充分降解。很難理解為什么會發(fā)生這種情況?？茖W家們希望使用高分辨率成像方法來繪制 cereblon 的原子結構圖，并研究其在被 CELMoD 束縛時的動力學。但 cereblon 是一種相對脆弱的蛋白質，很難用這種成像方法捕獲。

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