雄激素受體是前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素，前列腺癌是男性的第死因。為了更好地了解雄激素受體在癌癥中的作用，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)受體的 3-D 結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全面研究。
研究結(jié)果揭示了受體上一個(gè)位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，該位點(diǎn)似乎是其作用的核心，稱為 N 末端結(jié)構(gòu)域，它與增強(qiáng)活性的共激活因子相互作用，共同調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)前列腺癌的基因表達(dá)。該研究發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上，為設(shè)計(jì)針對(duì)這種破壞性疾病的未來治療方法提供了新見解。
雄激素受體
“雄激素受體與雄激素睪丸激素結(jié)合并介導(dǎo)其作用。該受體存在于男性和女性的多種組織中，包括骨骼肌、心臟、神經(jīng)和生殖系統(tǒng)，”共同第一作者、博士說。 Ping Yi，貝勒大學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)助理教授。“在男性中，雄激素受體有助于性特征的發(fā)展，而且在男性和女性中，它還調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)和性欲。”
先前的研究表明，當(dāng)雄激素受體與睪丸激素結(jié)合時(shí)，所產(chǎn)生的分子復(fù)合物會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它與 DNA 相互作用，根據(jù)需要打開或關(guān)閉基因，以調(diào)節(jié)發(fā)育和生長(zhǎng)。為了繼續(xù)其活性，雄激素受體還與促進(jìn)其基因調(diào)節(jié)功能的輔激活劑和其他分子結(jié)合。然而，所有這些分子如何與雄激素受體一起與功能性復(fù)合物結(jié)合在一起尚不清楚。
“雄激素受體驅(qū)動(dòng)前列腺癌，”共同通訊作者 Bert O'Malley 博士說，他是貝勒大學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)系的校長(zhǎng)和前任長(zhǎng)期主席。“為了有效治療這種癌癥，我們需要更好地了解雄激素受體的工作原理。在這項(xiàng)研究中，我們首次揭示了活性全長(zhǎng)雄激素受體-共激活因子復(fù)合物的完整 3-D 結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗c脫氧核糖核酸。”
Cryo-EM 揭示了雄激素受體結(jié)構(gòu)和功能的新成分
在這項(xiàng)研究之前，研究人員對(duì)雄激素受體的 3-D 結(jié)構(gòu)只有部分了解。他們?nèi)鄙僖粋€(gè)叫做 N 末端結(jié)構(gòu)域的部分，生化證據(jù)表明這部分可能對(duì)其活性至關(guān)重要。解析受體的完整結(jié)構(gòu)將有助于理解為什么 N 末端結(jié)構(gòu)域是受體活性的關(guān)鍵。
“冷凍電子顯微鏡讓我們看到了雄激素受體的 N 末端結(jié)構(gòu)域是什么樣的，蛋白質(zhì)是如何組織的，以及這個(gè)和其他單獨(dú)的結(jié)構(gòu)域如何促進(jìn)共激活蛋白質(zhì)及其功能，”貝勒研究所成員 Yi 說。 Dan L Duncan 綜合癌癥中心。
研究人員發(fā)現(xiàn)，雄激素受體開頭的 N 末端結(jié)構(gòu)域是共激活因子結(jié)合的地方，可激活驅(qū)動(dòng)前列腺癌的復(fù)合物。這一發(fā)現(xiàn)與同一研究人員在雌激素受體上的發(fā)現(xiàn)形成鮮明對(duì)比，雌激素受體是乳腺癌的主要驅(qū)動(dòng)因素。
雄激素和雌激素受體屬于同一類固醇核受體家族，具有相似的 3-D 結(jié)構(gòu)。然而，盡管具有一般的結(jié)構(gòu)相似性，但在雌激素受體中，共激活因子不與分子開頭的 N 末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而是與分子末端的 C 末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)生用于癌癥治療的藥物具有重要意義。
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