德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員今天發(fā)表在NatureCellBiology上的一項研究詳細介紹了一種以前無法解釋的細胞死亡類型，稱為二硫化下垂，這可能為新的癌癥治療策略打開大門。
如研究所述，當具有高水平SLC7A11蛋白的細胞遭受葡萄糖饑餓時，會觸發(fā)二硫下垂。在臨床前模型中，用葡萄糖抑制劑治療誘導高SLC7A11表達的癌細胞中的二硫下垂，有效抑制腫瘤生長，對正常組織沒有顯著毒性。
該研究由BoyiGan博士和JunjieChen博士領導，他們都是實驗放射腫瘤學教授。
癌細胞依靠SLC7A11導入胱氨酸來維持氧化還原平衡和細胞存活。然而，這也暴露了SLC7A11高癌細胞的致命弱點，因為這些細胞依賴于葡萄糖來解決其二硫超負荷問題。使這些細胞缺乏葡萄糖會用有毒的二硫分子壓倒它們，導致細胞迅速死亡。
許多癌癥，如肺癌和腎癌，都有SLC7A11的過表達，SLC2020A7編碼胱氨酸轉運蛋白。在11年的一篇論文中，Gan的研究小組表明，某些癌細胞可能容易受到葡萄糖轉運蛋白抑制劑的治療，因為它們對SLC<>A<>的高表達以及由此產生的細胞外葡萄糖“成癮”。
SLC7A11蛋白進口胱氨酸，胱氨酸是一種有助于腫瘤生長的重要氨基酸，但胱氨酸和其他二硫分子水平升高可能有毒。為了調節(jié)這種平衡，細胞被迫使用分子NADPH快速將有毒的二硫化物轉化為其他無毒分子。NADPH主要由葡萄糖供應，因此切斷葡萄糖供應會導致二硫鍵分子的積累和細胞死亡。
這個過程背后的確切機制以前并不為人所知。根據(jù)Gan的說法，這項新研究通過展示一種以前未表征的細胞死亡形式來闡明這一主題。
最著名的細胞死亡機制之一是細胞凋亡，它可以在內部或外部觸發(fā)，導致半胱天冬酶的激活，半胱天冬酶通過切碎關鍵蛋白質來殺死細胞。近年來另一個高度研究的細胞死亡途徑是鐵死亡，這是由脂質過氧化物的積累引起的。
二硫下垂癥與其他細胞死亡機制不同，因為它與肌動蛋白細胞骨架有關，肌動蛋白細胞骨架是一種對維持細胞形狀和存活至關重要的細胞結構。肌動蛋白細胞骨架由肌動蛋白絲組成，肌動蛋白絲賦予細胞整體形狀和結構。
這項新研究表明，在葡萄糖匱乏的SLC7A11高癌細胞中，大量積累的二硫鍵導致肌動蛋白細胞骨架蛋白之間的異常二硫鍵，干擾其組織并最終導致肌動蛋白網(wǎng)絡崩潰和細胞死亡。
許多癌癥療法旨在通過細胞凋亡殺死癌細胞。然而，許多癌細胞找到了逃避治療誘導的細胞凋亡的方法，導致治療耐藥性和疾病復發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向二硫下垂作為癌癥治療方法值得進一步研究。
“這一重要發(fā)現(xiàn)有望激發(fā)二硫化下垂誘導治療那些逃避其他療法并對細胞凋亡有抵抗力的癌癥，”甘說。“由于SLC7A11在許多癌癥中高度表達，因此可能存在一個治療窗口來抑制葡萄糖轉運蛋白并在這些細胞中誘導二硫化，同時使正常細胞不受影響。
根據(jù)Gan的說法，這項研究的下一個方向包括研究如何在其他條件下啟動二硫下垂，以及哪些其他途徑在觸發(fā)它方面發(fā)揮作用。對這些機制的進一步了解可以為癌癥治療提供額外的靶點。
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