巴塞羅那自治大學(xué) (UAB) 的一個研究小組生成了第一個大鼠模型，該模型概括了 IVA 型粘多糖貯積癥(也稱為 Morquio A 病)患者所經(jīng)歷的所有致殘改變。該團隊開發(fā)了一種基因療法，可以在單次靜脈注射病毒載體后完全糾正大鼠模型中嚴(yán)重的全身變化。該研究打開了未來療法的大門，該療法可以在年輕時對診斷出患有這種罕見疾病的患者進行治療，從而預(yù)防骨骼畸形、骨關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥和其他危及生命的改變。
IVA 型粘多糖貯積癥，也稱為 Morquio A 病，是一種由 GALNS 酶缺乏引起的罕見疾病，GALNS 酶會導(dǎo)致骨骼生長改變(骨骼發(fā)育不良)、軟骨快速退化以及心臟和氣管并發(fā)癥，從而導(dǎo)致可能導(dǎo)致過早死亡的心肺并發(fā)癥。最初的癥狀是在非常年幼的兒童(大約 2 歲)中發(fā)現(xiàn)的，在最嚴(yán)重的情況下，死亡通常發(fā)生在 20 歲左右。這種疾病無法治愈，目前基于酶替代療法的療法無法糾正骨骼異常。
UAB 的研究人員生成了第一個 Morquio A 疾病大鼠模型，與現(xiàn)有的小鼠模型形成對比，該模型完全再現(xiàn)了該疾病的嚴(yán)重程度，尤其是骨骼發(fā)育不良、早期軟骨退化、心臟瓣膜和氣管改變，類似于人類患者。使用 CRISPR/Cas9 基因組編輯技術(shù)，作者生成了一只攜帶基因組突變的大鼠，該突變導(dǎo)致人類這種疾病最常見和最嚴(yán)重的形式。
之后，研究人員開發(fā)了第一種基因治療方法，在新的大鼠模型中逆轉(zhuǎn)了 Morquio A 病的全部病理改變。這種基因療法基于對 GALNS 酶編碼的病毒載體的靜脈內(nèi)給藥。基因治療介導(dǎo)了治療基因的廣泛生物分布和普遍表達，特別是在整個骨骼系統(tǒng)中。這允許在所有受累組織中長期產(chǎn)生這種酶，從而防止骨骼、軟骨、氣管和心臟發(fā)生變化。
“對 4 周大的 Morquio A 大鼠進行基因治療完全逆轉(zhuǎn)了疾病的臨床癥狀，例如骨骼生長改變、牙齒畸形和脆弱、關(guān)節(jié)軟骨病理學(xué)以及呼吸和心血管并發(fā)癥”，F(xiàn)atima 解釋說博世，UAB 研究員兼該研究的負責(zé)人。
目前，還沒有基因治療方法用于治療 Morquio A 患者。UAB 開發(fā)的這種新療法可在整個身體，尤其是骨骼內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生這種酶。因此，它可用于治療早期診斷出患有該疾病的兒童，此時骨骼形成非?；钴S，骨骼改變并非不可逆轉(zhuǎn)。
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