多機構(gòu)研究人員成功地將免疫檢查點抑制劑 (ICI) 有效地傳遞到小鼠大腦中，證實了其在治療原位移植的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 小鼠方面的高效性和特異性。該研究發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上。
免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的正常組成部分，可防止免疫反應(yīng)過強以致破壞體內(nèi)健康細(xì)胞。當(dāng)稱為 T 細(xì)胞的免疫細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)識別并結(jié)合其他細(xì)胞(如某些腫瘤細(xì)胞)上的伙伴蛋白質(zhì)時，免疫檢查點就會參與。由于這一發(fā)現(xiàn)，京都大學(xué)本莊拓教授獲得了 2018 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎;現(xiàn)在有六種類型的 ICI用于癌癥治療的臨床實踐。然而，盡管 ICI 對多種癌癥顯示出優(yōu)異的療效，但它們在針對惡性腦腫瘤的臨床試驗中并未顯示出令人滿意的療效。(包括腦轉(zhuǎn)移)。其原因之一是腦腫瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫檢查點抑制劑在腦腫瘤中的積累。另一方面，ICI 制劑具有劑量限制性毒性，最終導(dǎo)致危及生命的免疫相關(guān)不良事件。
因此，本研究的目標(biāo)是開發(fā)一種有效的技術(shù)來增加腦腫瘤中 ICI 的積累，并實現(xiàn)治療效果和安全性。Avelumab 已被證明在人類和動物中均具有免疫活性，被用作 ICI。由于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1 (GLUT1) 在腦毛細(xì)血管和 GBM 脈管系統(tǒng)上過度表達(dá)以支持足夠的能量攝取，具有適當(dāng)配置的葡萄糖分子的 ICI 識別 GBM 脈管系統(tǒng)中的 GLUT1 以促進(jìn)進(jìn)入 GBM，積累約 20 倍，如與天然抗體相比。
此外，腦腫瘤部位積聚的ICI量是正常腦組織的33倍，表明腦腫瘤選擇性高。利用由 GSH 依賴性酶(例如，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)上調(diào)的細(xì)胞外 GSH 或抗壞血酸水平升高的 GBM 還原環(huán)境和缺氧微環(huán)境，通過引入二硫化物提高了 Glc-ICIs 的特異性鍵作為連接器。
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