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治療成人血癌的新基因靶點

導(dǎo)讀 北海道大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)確定了用現(xiàn)有藥物治療侵襲性成人白血病的新靶點。研究結(jié)果發(fā)表在《血液》雜志上。成人 T 細胞白血病 淋巴瘤 (A

北海道大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)確定了用現(xiàn)有藥物治療侵襲性成人白血病的新靶點。研究結(jié)果發(fā)表在《血液》雜志上。

成人 T 細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 是一種與病毒感染有關(guān)的侵襲性血癌。目前可用的化學(xué)療法對治療這種疾病并不是特別有效,其長期存活率僅為 20%。已經(jīng)進行了大量研究來探索這種癌癥所涉及的分子途徑和基因突變,但這些因患者而異,因此難以開發(fā)出有效的治療方法。

北海道大學(xué)血液學(xué)家 Masao Nakagawa 及其在、美國和法國的同事使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)滅活了幾個 ATLL 細胞系中的數(shù)千個基因。他們的目標(biāo)是查明可以用藥物靶向殺死ATLL細胞的基因和途徑。該過程導(dǎo)致鑒定出對 ATLL 細胞的存活和增殖至關(guān)重要的 1,278 個基因。然后他們將這個數(shù)字縮小到九個基因,以進行更詳細的研究。

其中,一個基因被證明特別有希望作為藥物靶標(biāo)。CDK6基因編碼一種激活細胞增殖的酶??茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn),用一種目前用于治療乳腺癌的藥物(稱為 palbociclib)使酶失活,可以阻止細胞分裂并在一些(但不是全部)測試的 ATLL 細胞系中導(dǎo)致細胞死亡。

對藥物有抗藥性的細胞系有一個名為 TP53 的基因突變,該基因在正常情況下與抑制腫瘤生長和發(fā)育有關(guān)。這些細胞在用 palbociclib 和突變體 TP53 激活劑處理時死亡;一種目前用于治療稱為骨髓增生異常綜合征的血癌的藥物。

重要的是,研究人員還發(fā)現(xiàn),將 palbociclib 與用于治療腎癌和乳腺癌的藥物依維莫司聯(lián)合使用也會殺死 ATLL 細胞,包括那些具有 TP53 突變的細胞。當(dāng)在移植了 ATLL 腫瘤的小鼠中進行測試時,該藥物組合還顯著降低了腫瘤的生長,并且副作用最小。依維莫司抑制稱為 mTORC1 的蛋白質(zhì)復(fù)合物,它參與細胞生長和增殖的蛋白質(zhì)合成。

“我們的研究表明 CDK6 是治療 ATLL 的一個有吸引力的靶點,”Nakagawa 說。“然而,我們還發(fā)現(xiàn),一些 ATLL細胞系中 TP53 功能的喪失導(dǎo)致對 CDK6 抑制劑 palbociclib 的耐藥性。鑒于這一發(fā)現(xiàn),研究人員應(yīng)在未來的 palbociclib 在 ATLL 臨床試驗中考慮 TP53 的狀態(tài)。”

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