腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心(CEBSIT)神經(jīng)科學(xué)研究所(ION)劉景宇博士和朱書佳博士領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)揭示了PiT2中的錯(cuò)義突變-loop7 通過(guò)影響 PiT2 的磷酸化調(diào)節(jié)的細(xì)胞表面定位導(dǎo)致無(wú)機(jī)磷酸鹽 (Pi) 失調(diào)，最終導(dǎo)致原發(fā)性家族性腦鈣化 (PFBC)。
該研究于 6 月 17 日發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)公報(bào)》上。
PFBC 是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，主要特征是基底節(jié)和/或其他大腦區(qū)域的對(duì)稱鈣化。這種疾病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)異常、認(rèn)知障礙、精神癥狀和頭痛。到目前為止，尚未批準(zhǔn)用于 PFBC 患者的有效治療方法。
由 SLC20A2 編碼的 PiT2 能夠?qū)⒓?xì)胞外 Pi 與 Na+一起轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中以維持 Pi 穩(wěn)態(tài)。SLC20A2 的功能喪失突變與 PFBC 相關(guān)，有人提出 PFBC 是由 Pi 失調(diào)引起的。
PiT2 主要由兩個(gè) ProDom (PD) 結(jié)構(gòu)域和一個(gè)大的細(xì)胞內(nèi)環(huán)區(qū) (PiT2-loop7) 組成。PD 域?qū)τ?Pi 運(yùn)輸至關(guān)重要，但 PiT2-loop7 的作用仍不清楚。
迄今為止，已在 PFBC 患者中鑒定出約 147 個(gè) SLC20A2 突變。盡管這些突變大部分位于 PD 結(jié)構(gòu)域，但在 PiT2-loop7 中已發(fā)現(xiàn)一些突變，其中大多數(shù)是無(wú)義或移碼突變，可能由于 C-PD1131 缺失而導(dǎo)致 PFBC。有人提出 PiT2-loop7 域可能不參與 Pi 轉(zhuǎn)運(yùn)，那么該域中的這些錯(cuò)義突變(p.S283R、p.R382Q、p.T390A、p.H399P 和 p.S434W)如何導(dǎo)致全氟辛烷磺酸?
為了探索這些PiT2-loop7錯(cuò)義突變導(dǎo)致PFBC的詳細(xì)分子機(jī)制，LIU團(tuán)隊(duì)選擇了PiT2-loop7中的p.T390A和p.S434W以及PD域中的p.S121C和p.S601W作為研究的代表。
放射性 Pi 攝取測(cè)定和電生理記錄顯示 PiT2-loop7 中的錯(cuò)義突變與 PD 結(jié)構(gòu)域中的錯(cuò)義突變相似，可降低 PiT2 的 Pi 轉(zhuǎn)運(yùn)活性。親和性測(cè)試表明，PiT2-loop7 中的 p.T390A 和 p.S434W 突變不影響 PiT2 的底物結(jié)合能力，而 PD 結(jié)構(gòu)域中的 p.S121C 和 p.S601W 突變影響 Pi- 但不影響 PiT2 的底物結(jié)合能力。 Na+- 與 PiT2 結(jié)合。
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