瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的研究人員將一種致命的腎癌治療的耐藥性與細(xì)胞中線粒體含量低聯(lián)系起來。當(dāng)研究人員用抑制劑增加線粒體含量時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在Nature Metabolism上，為更有針對(duì)性的抗癌藥物提供了希望。
線粒體為細(xì)胞產(chǎn)生能量并且需要氧氣來這樣做。因此，它們是細(xì)胞中最需氧的成分。但線粒體如何適應(yīng)低氧環(huán)境并與癌癥治療抗性有關(guān)仍然未知。
“我們首次展示了新線粒體的形成如何在缺氧細(xì)胞中受到調(diào)節(jié)，以及這一過程如何在具有 VHL 突變的癌細(xì)胞中發(fā)生改變，”微生物學(xué)系組長 Susanne Schlisio 副教授說，腫瘤和細(xì)胞生物學(xué)，卡羅林斯卡學(xué)院。
一種名為 von Hippel-Lindau (VHL) 的基因可以防止健康細(xì)胞發(fā)生癌變。2019 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了 VHL 是細(xì)胞氧氣檢測(cè)系統(tǒng)一部分的發(fā)現(xiàn)。通常，VHL 會(huì)分解另一種稱為 HIF 的蛋白質(zhì)。因此，當(dāng) VHL 發(fā)生突變時(shí)，HIF 會(huì)積累并導(dǎo)致一種稱為 VHL 綜合征的疾病，在這種疾病中，盡管存在氧氣，但細(xì)胞的反應(yīng)就好像它們?nèi)狈ρ鯕庖粯?。VHL 綜合征大大增加了良性和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。VHL 綜合征誘發(fā)的腎癌預(yù)后較差，五年生存率僅為 12%。
在本研究中，研究人員檢查了患有不同 VHL 綜合征變體的患者癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)含量，以及它們與另一組具有特殊 VHL 突變的個(gè)體有何不同，這種突變稱為 Chuvash，這種突變與缺氧感應(yīng)障礙有關(guān)，但沒有任何腫瘤的發(fā)展。具有 Chuvash VHL 突變的人的細(xì)胞中有正常的線粒體，而具有 VHL 綜合征突變的人則很少。
為了增加 VHL 相關(guān)腎癌細(xì)胞中線粒體含量的數(shù)量，研究人員用一種稱為 LONP1 的線粒體蛋白酶抑制劑治療這些腫瘤。然后這些細(xì)胞變得容易受到他們之前抵抗的抗癌藥物索拉非尼的影響。在小鼠研究中，這種聯(lián)合治療導(dǎo)致腫瘤生長減少。
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