深度蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了髓母細胞瘤的可能治療靶點
據(jù)發(fā)表在《蛋白質(zhì)組研究雜志》上的一項新研究,深入研究在小鼠模型中生長的人類腫瘤的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)活性,可以擴展治療髓母細胞瘤的潛在治療途徑。
作為研究的一部分,希望之城的一部分,桑福德伯納姆Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校的轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所(TGen)的研究人員之間的合作提供了一個機制解釋,為什么藥物放線菌素D可能是治療3組髓母細胞瘤的有用候選者 - 基于先前藥物篩選研究的結(jié)果。
髓母細胞瘤是最常見的惡性小兒腦腫瘤,有四種主要的分子亞型。第3組腫瘤預(yù)后較差,五年生存率為50%。研究人員指出,迫切需要更有效的治療方法以及對所有髓母細胞瘤具有較少毒副作用的治療。
為了尋找新的治療靶點,TGen博士后研究員Kristin Leskoske博士和她的同事研究了從20名具有不同亞型疾病的髓母細胞瘤患者身上取出的細胞在小鼠中生長的腫瘤。由此產(chǎn)生的腫瘤被稱為原位患者來源的異種移植物或PDX模型。
“關(guān)于髓母細胞瘤的PDX模型是否足夠接近原發(fā)性人類腫瘤以進行研究和藥物測試,該領(lǐng)域一直存在一些爭論,”Patrick Pirrotte博士,TGen副教授,轉(zhuǎn)化質(zhì)譜合作中心主任和該論文的資深作者說。
他補充說,這項研究的重要結(jié)論之一是“從蛋白質(zhì)組學(xué)的角度來看,這些PDX腫瘤與實際的患者腫瘤非常相似,可以用作疾病的模型。
直接在小鼠大腦中生長的細胞,而不是像有時那樣在實驗室的培養(yǎng)皿中生長,或者作為小鼠側(cè)翼的植入物,“更接近地模仿腫瘤通常生長的環(huán)境,”該論文的第一作者Leskoske博士說。
然后,研究人員深入分析了髓母細胞瘤蛋白質(zhì)組,測量了每個PDX模型中每種蛋白質(zhì)的量,并鑒定了蛋白質(zhì)上的化學(xué)修飾,稱為磷酸化,這表明蛋白質(zhì)的活性水平。
使用這些蛋白質(zhì)譜,Leskoske博士及其同事能夠?qū)⒛承┑鞍踪|(zhì)的豐度或活性與它們對特定藥物的敏感性相關(guān)聯(lián)。例如,桑福德伯納姆佩雷布斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的合著者Robert J. Wechsler-Reya博士之前的一項研究表明,3組髓母細胞瘤對放線菌素D敏感,但這種敏感性的原因尚不清楚。
“藥物篩查可識別漏洞;他們沒有確定他們的作用機制。我們的補充蛋白質(zhì)組學(xué)研究提出了放線菌素D敏感性的潛在機制,“Pirrotte博士說。
3族髓母細胞瘤最常見的分子特征是MYC的擴增。在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)放線霉素D的敏感性與MYC和MYC靶向基因的豐度增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)。
研究中許多對放線菌素D敏感的蛋白質(zhì)是線粒體蛋白質(zhì),它們是調(diào)節(jié)細胞代謝的關(guān)鍵。Pirrotte博士說,該團隊還有其他未發(fā)表的數(shù)據(jù),結(jié)合這些發(fā)現(xiàn),表明某些代謝脆弱性可能靶向第3組腫瘤。
“MYC也是除髓母細胞瘤以外的其他癌癥中眾所周知的癌蛋白,”Wechsler-Reya博士說。目前研究的結(jié)果應(yīng)該鼓勵我們研究在這些MYC驅(qū)動的癌癥中抑制線粒體功能的方法。
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