抗菌肽的新途徑

普林斯頓大學(xué)化學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的多步驟途徑，哺乳動(dòng)物腸道中的細(xì)菌通過(guò)該途徑產(chǎn)生抗菌肽。

新發(fā)現(xiàn)的生物合成途徑將一種生物惰性肽轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的抗生素，他們稱(chēng)之為腸肽素。腸肽素是一類(lèi)由核糖體合成的肽類(lèi)天然產(chǎn)物，稱(chēng)為 RiPPs。

這些產(chǎn)品的核心結(jié)構(gòu)由核糖體合成，僅限于 20 種典型氨基酸。Mo 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)并表征了能夠在腸肽素中將精氨酸(一種規(guī)范氨基酸)轉(zhuǎn)化為N-甲基鳥(niǎo)氨酸(一種非規(guī)范氨基酸)的新金屬酶。

這是首次報(bào)道含有這種不尋常氨基酸的 RiPP 天然產(chǎn)品。這一發(fā)現(xiàn)是由 Mohammad Seyedsayamdost 教授的實(shí)驗(yàn)室做出的。

該實(shí)驗(yàn)室的論文“生物合成指導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)揭示腸肽素是含有N-甲基鳥(niǎo)氨酸的替代 sactipeptides”，該論文于上個(gè)月發(fā)表在Nature Chemistry上。

該論文的第一作者、Mo 實(shí)驗(yàn)室的前研究生 Kenzie Clark 解釋了核心發(fā)現(xiàn)。

“該途徑的工作方式是核糖體產(chǎn)生前體肽，然后由同一基因簇中編碼的金屬酶作用，”克拉克說(shuō)。“一系列金屬酶——在這種情況下，共有三種——將精氨酸逐步轉(zhuǎn)化為N-甲基鳥(niǎo)氨酸以產(chǎn)生腸肽素。

“有趣的是，肽本身不顯示任何生物活性。但一旦添加這些修飾，它就會(huì)變成這種活性生物分子，有效抑制生產(chǎn)菌株的生長(zhǎng)。”

Brett Covington 是實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，也是該論文的合著者，他對(duì)這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了權(quán)衡。

“這是我們?cè)谖覀儼l(fā)現(xiàn)的許多此類(lèi) RiPP 產(chǎn)品中看到的一種趨勢(shì)：它們具有非常窄譜的活性，并且往往會(huì)抑制制造這種化合物的生物體的生長(zhǎng)，”他說(shuō)。“腸肽素就是這種情況。它實(shí)際上只抑制了產(chǎn)生腸肽素的腸球菌。為什么這些腸球菌會(huì)制造一種抗生素肽來(lái)抑制它們自身的生長(zhǎng)是我們正在研究的一個(gè)問(wèn)題。它們可能參與產(chǎn)生一種更頑固的細(xì)菌人口。”

通過(guò)基因簇工作

這項(xiàng)研究完全符合 Mo 實(shí)驗(yàn)室的使命，該實(shí)驗(yàn)室旨在發(fā)現(xiàn)新的細(xì)菌天然產(chǎn)品并了解這些產(chǎn)品是如何生物合成的。

早在 2018 年，Mo 實(shí)驗(yàn)室就在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(JACS) 上發(fā)表了一篇論文，其中他們利用生物信息學(xué)從鏈球菌中發(fā)現(xiàn)了 600 個(gè) RiPP 基因簇，這些鏈球菌利用自由基 S-腺苷甲硫氨酸 (rSAM) 酶，這是自然界最大的酶之一。已知的酶家族。雖然它是一個(gè)擁有超過(guò) 500,000 名成員的龐大群體，并且在所有三個(gè)生命王國(guó)中都有發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)這些酶還沒(méi)有被很好地理解。

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