針對不可成藥的蛋白質(zhì)有望為治療神經(jīng)退行性疾病提供新方法

由西北大學和威斯康星大學麥迪遜分校領(lǐng)導的研究人員推出了一種開創(chuàng)性的方法，旨在對抗阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病。

在一項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種增強人體抗氧化反應的新方法，這對于細胞保護細胞免受與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的氧化應激至關(guān)重要。

該研究今天發(fā)表在《先進材料》雜志上。

西北大學溫伯格藝術(shù)與科學學院Jacob&RosalineCohn化學教授、國際納米技術(shù)研究所成員NathanGianneschi與威斯康星大學麥迪遜分校的JeffreyA.Johnson和DelindaA.Johnson共同領(lǐng)導了這項工作。藥店。

針對神經(jīng)退行性疾病

阿爾茨海默氏病，其特征是β-淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積累;帕金森病，以其多巴胺能神經(jīng)元的喪失和路易體的存在而聞名;肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)涉及運動神經(jīng)元的退化，它們都有一個共同的線索：氧化應激導致疾病病理。

該研究的重點是破壞Keap1/Nrf2蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)，該相互作用在人體的抗氧化反應中發(fā)揮作用。通過選擇性抑制Nrf2與Keap1的相互作用來防止Nrf2降解，該研究有望減輕這些衰弱狀況下的細胞損傷。

JeffreyJohnson說：“在過去的二十年里，我們將Nrf2作為治療神經(jīng)退行性疾病的主要靶點，但這種激活該通路的新方法為開發(fā)疾病緩解療法帶來了巨大的希望。”

當前療法的局限性

研究小組著手解決神經(jīng)退行性疾病治療中最具挑戰(zhàn)性的方面之一：細胞內(nèi)PPI的精確靶向。傳統(tǒng)方法，包括小分子抑制劑和基于肽的療法，由于缺乏特異性、穩(wěn)定性和細胞攝取而存在不足。

該研究引入了一種創(chuàng)新的解決方案：類蛋白聚合物(PLP)是通過降冰片烯基肽單體的開環(huán)復分解聚合(ROMP)合成的度刷狀大分子結(jié)構(gòu)。這些球狀蛋白質(zhì)模擬結(jié)構(gòu)顯示出生物活性肽側(cè)鏈，可以穿透細胞膜，表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性并抵抗蛋白水解。

這種抑制Keap1/Nrf2PPI的靶向方法代表了一次重大飛躍。通過阻止Keap1標記Nrf2降解，Nrf2在細胞核中積累，激活抗氧化反應元件(ARE)并驅(qū)動解毒和抗氧化基因的表達。這種機制有效增強細胞抗氧化反應，為許多神經(jīng)退行性疾病中涉及的氧化應激提供有效的治療策略。

類蛋白質(zhì)聚合物背后的創(chuàng)新

由Gianneschi團隊開發(fā)的PLP可能代表著在阻止或逆轉(zhuǎn)損傷方面的重大突破，為改善治療和結(jié)果帶來希望。

該團隊的研究重點關(guān)注激活對人體抗氧化反應至關(guān)重要的過程的挑戰(zhàn)，提供了一種新穎的解決方案。該團隊提供了一種強大的選擇性方法，能夠增強細胞保護，并為包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的一系列疾病提供有前景的治療策略。

“通過現(xiàn)代聚合物化學，我們可以開始考慮模仿復雜的蛋白質(zhì)，”詹內(nèi)斯基說。“希望在于開發(fā)一種新的治療設(shè)計方式。這可能是解決阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等傳統(tǒng)方法難以解決的疾病的一種方法。”

這種方法不僅代表了針對轉(zhuǎn)錄因子和無序蛋白質(zhì)的重大進展，而且還展示了PLP技術(shù)的多功能性和徹底改變治療方法開發(fā)的潛力。該技術(shù)在抑制Keap1/Nrf2相互作用方面的模塊化和功效強調(diào)了其作為治療方法的潛力，同時也作為研究這些過程的生物化學的工具。

心靈的協(xié)作

Gianneschi的團隊強調(diào)了該研究的協(xié)作性質(zhì)，并與跨學科的專家密切合作，展示了將材料科學與細胞生物學相結(jié)合以應對復雜的醫(yī)學挑戰(zhàn)的巨大潛力。

JeffreyJohnson表示：“由于我們之前在阿爾茨海默病、帕金森病、ALS和亨廷頓病模型中對Nrf2進行了研究，Gianneschi教授及其同事聯(lián)系了我們，提議將這種新穎的PLP技術(shù)用于治療神經(jīng)退行性疾病。”“我們從未聽說過這種Nrf2激活方法，并立即同意啟動這項合作努力，最終產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)并出版了這份出版物。”

這種伙伴關(guān)系強調(diào)了跨學科研究在開發(fā)新治療方式方面的重要性。

影響

隨著這項創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展，Gianneschi和他在國際納米技術(shù)研究所和威斯康星大學麥迪遜分校約翰遜實驗室的同事們不僅在推進藥物化學領(lǐng)域的發(fā)展，而且還開辟了新的途徑來對抗一些當今社會面臨的最具挑戰(zhàn)性和破壞性的神經(jīng)退行性疾病。隨著這項研究向臨床應用邁進，它可能很快就會為患有阿爾茨海默病和帕金森病等氧化應激疾病的人們帶來新的希望。

“通過控制單納米尺度的材料，我們?yōu)閷贡纫酝魏螘r候都更加普遍但仍然無法治愈的疾病開辟了新的可能性，”Gianneschi說。“這項研究只是一個開始。隨著我們繼續(xù)探索和擴大大分子藥物的開發(fā)，我們對這種可能性感到興奮，這些藥物能夠使用我們的PLP平臺模擬蛋白質(zhì)的某些方面。”

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