全方位探訪人類基因治療的關(guān)鍵支柱

2020年7月2日，第一家致力于基因治療領(lǐng)域的雜志《紐約新羅謝爾-人類基因治療雜志》主編與全球領(lǐng)先的基因治療專家之一共同撰寫了一篇新的社論，回應(yīng)了肌營(yíng)養(yǎng)不良基因治療試驗(yàn)中出現(xiàn)兩例死亡的消息。

社論發(fā)表于《人類基因治療》，由美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)基因治療項(xiàng)目主任、前人類基因治療臨床發(fā)展主編、特瑞主編James M. Wilson醫(yī)學(xué)博士、博士共同撰寫。弗利特，醫(yī)學(xué)博士，也是麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的院長(zhǎng)。

這篇社論針對(duì)最近的報(bào)道，即在X連鎖肌病(MTM)的一期試驗(yàn)中，兩名兒童在接受高劑量基因治療載體(AAV8)后死亡。作者寫道，這一消息“悲慘地提醒人們，很難預(yù)測(cè)第一項(xiàng)人類研究的結(jié)果。”

這項(xiàng)臨床研究的發(fā)起人是奧登特斯治療公司，該公司于2019年被阿斯泰拉制藥公司收購(gòu)。威爾遜和弗利特指出，臨床前研究非常有希望。但是在正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，三名患者的劑量是其他參與者的三倍。他們都經(jīng)歷了嚴(yán)重的肝毒性，其中兩名受試者被證明是致命的。

Wilson和Flotte指出，在過(guò)去一兩年中，其他AAV測(cè)試也報(bào)告了一些毒性跡象，包括由Solid Bio、Sarepta和輝瑞公司進(jìn)行的脊髓性肌萎縮癥和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥測(cè)試。幸運(yùn)的是，這些試驗(yàn)中所有受影響的受試者都已經(jīng)康復(fù)。

2018年初，Wilson在《人類基因療法》上發(fā)表了一篇里程碑式的論文，描述了注射高劑量AAV的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的嚴(yán)重毒性。

盡管目前的數(shù)據(jù)有限，但Wilson和Flotte認(rèn)為，MTM試驗(yàn)的死亡“更像是(杜興)試驗(yàn)的死亡，而不是(非人靈長(zhǎng)類)研究的死亡”。作者討論的一種可能性是載體注射后預(yù)先存在或積累的抗AAV抗體的作用。

為了了解免疫介導(dǎo)的基因治療載體的毒性，還需要做更多的工作。Wilson和Flotte總結(jié)道：“基因治療載體的早期臨床開(kāi)發(fā)可能需要重復(fù)，尤其是在觀察到意外毒性的情況下?！迸R床前模型中的其他研究應(yīng)該有助于評(píng)估與免疫反應(yīng)相關(guān)的變量。

當(dāng)當(dāng)局進(jìn)一步調(diào)查時(shí)，MTM試驗(yàn)暫停；候選療法的命運(yùn)仍不清楚。

作者說(shuō)：“目前還不清楚這種產(chǎn)品能否復(fù)活。事實(shí)仍然是，MTM和許多其他罕見(jiàn)遺傳病患者沒(méi)有治療方法?！薄翱茖W(xué)界必須充分透明和合作，從這些悲劇中吸取教訓(xùn)，以確保我們能夠?yàn)橄馦TM這樣患有罕見(jiàn)遺傳疾病的人提供安全有效的治療?！?

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