研究人員在理解炎癥細(xì)胞死亡和疾病的作用方面取得了很大進(jìn)展

沃爾特伊萊扎霍爾研究所的研究人員在了解炎癥細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了很大進(jìn)展。

在今天發(fā)表在《自然通訊》雜志上的三項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的成像技術(shù)來(lái)可視化MLKL激活的關(guān)鍵步驟，揭示了該蛋白質(zhì)如何導(dǎo)致炎癥細(xì)胞死亡(壞死壞死)的未知細(xì)節(jié)。他們還首次證明了MLKL的遺傳變異與人類炎癥疾病有關(guān)。通過(guò)檢查人類MLKL的序列變異和比較不同動(dòng)物的MLKL蛋白結(jié)構(gòu)，研究小組還提供了證據(jù)，證明MLKL處于進(jìn)化壓力之下，這可能是由于其在預(yù)防感染方面的作用。

跨學(xué)科研究由Andre Sanson博士、Joanne hildebrand博士、Maria Coppi博士、Catherine Davis女士、Edwin Hawkins副教授、Peter ChaBotar副教授、Warren Alexander教授、John silk教授和james murphy副教授領(lǐng)導(dǎo)。

乍一看

-MLKL是一種叫做壞死的炎癥過(guò)程死亡所需的蛋白質(zhì)。

-在同時(shí)出版的三份出版物中，一個(gè)多學(xué)科小組大大提高了對(duì)MLKL結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)。

-研究團(tuán)隊(duì)還揭示了MLKL的變化與人類炎癥疾病有關(guān)，并提供了進(jìn)化壓力的證據(jù)，這導(dǎo)致了MLKL在不同脊椎動(dòng)物物種之間的顯著差異。

理解炎癥細(xì)胞死亡

細(xì)胞死亡是人體通過(guò)清除不需要的或危險(xiǎn)的細(xì)胞來(lái)保護(hù)自己免受疾病侵害的一種方式。在某些情況下，如病毒或細(xì)菌感染，垂死的細(xì)胞會(huì)引起炎癥，以保護(hù)鄰近的細(xì)胞免受感染。這種形式的細(xì)胞死亡被稱為“壞死”，并由細(xì)胞中的特定蛋白質(zhì)嚴(yán)格控制。

副教授詹姆斯詹姆斯墨菲說(shuō)，這種蛋白質(zhì)MLKL是壞死的重要調(diào)節(jié)劑。他說(shuō)：“雖然MLKL和壞死保護(hù)我們的身體免受感染，但過(guò)度壞死與炎癥性疾病如炎癥性腸病有關(guān)?！薄拔覀兊难芯繄F(tuán)隊(duì)采用了幾種互補(bǔ)的方法來(lái)更好地了解MLKL的功能——它可以提高對(duì)涉及過(guò)度尸檢的疾病的理解和治療?！?

安德烈薩姆森博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究使用先進(jìn)的成像技術(shù)來(lái)觀察細(xì)胞中MLKL蛋白的壞死過(guò)程。薩姆森博士說(shuō)，這確定了壞死的兩個(gè)重要“檢查點(diǎn)”。他說(shuō)：“我們可以看到MLKL將如何隨著壞死的發(fā)生而改變其位置，隨著細(xì)胞的死亡而聚集并遷移到細(xì)胞的不同部分。”

“有趣的是，我們可以看到激活的MLKL聚集在相鄰細(xì)胞之間的連接處——這可能表明一個(gè)垂死的細(xì)胞觸發(fā)了周圍細(xì)胞壞死硬皮病的方法，這可能是一種預(yù)防感染的形式。”

MLKL在炎癥性疾病中的作用

喬安妮希爾德布蘭德博士和瑪麗亞考皮博士研究了MLKL蛋白變化和炎癥狀態(tài)之間的關(guān)系。希爾德布蘭德博士說(shuō)，該研究所的研究人員分離出了一種MLKL變種，這種變種在實(shí)驗(yàn)室模型中會(huì)導(dǎo)致致命的炎癥疾病。她說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)這種形式的MLKL在蛋白質(zhì)的特定區(qū)域含有突變，這使得MLKL過(guò)度活躍，并引發(fā)壞死和炎癥。”

“通過(guò)搜索基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，我們發(fā)現(xiàn)人類MLKL基因的類似變體驚人地普遍——來(lái)自世界各地的人類基因組中約有10%攜帶MLKL基因的改變形式，這導(dǎo)致更容易激活和更多的炎癥蛋白。

研究小組推測(cè)，MLKL的促炎變體可能與炎癥疾病有關(guān)?！拔覀兏屑?xì)地研究了炎癥性疾病患者的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，以了解MLKL突變的患病率。事實(shí)上，患有慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(CRMO)的人比沒(méi)有炎癥疾病的人更有可能攜帶兩個(gè)促炎變體MLKL基因拷貝。這是MLKL變化首次與人類炎癥疾病相關(guān)。”希爾德布蘭德博士說(shuō)。

MLKL的進(jìn)化壓力

希爾德布蘭德博士說(shuō)，MLKL變體在全球人類中的頻率非常高，這表明這種蛋白質(zhì)的更多炎癥變體可能在人類歷史的某個(gè)時(shí)候提供了進(jìn)化益處。她說(shuō)：“也許MLKL更具炎癥性的形式意味著一些人比那些只有不容易被激活的蛋白質(zhì)形式的人更有能力抵抗傳染病?！?

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