全球癌細(xì)胞治療研發(fā)綜合分析

隨著國內(nèi)眾多細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床試驗中的獲批，癌細(xì)胞治療產(chǎn)品成為開發(fā)者、公眾和患者關(guān)注的焦點。癌細(xì)胞治療的快速發(fā)展對臨床醫(yī)生、臨床研究人員、藥物研發(fā)企業(yè)和監(jiān)管部門都是一個巨大的挑戰(zhàn)。日前，癌癥研究機構(gòu)對全球癌細(xì)胞治療的研發(fā)情況做了全面分析，希望業(yè)界能對這一領(lǐng)域有全面的了解。

一、癌細(xì)胞治療的分布

本研究分析了753種癌細(xì)胞療法，其中378種處于臨床前階段，160種處于一期臨床試驗階段，205種處于二期臨床試驗階段。四種產(chǎn)品已獲準(zhǔn)上市(兩種在美國，一種在韓國，一種在)。

圖：一些代表性的細(xì)胞治療產(chǎn)品

圖片：自然評論藥物發(fā)現(xiàn)

在753種細(xì)胞療法中，404種是嵌合抗原受體CAR T細(xì)胞療法。

圖：正在開發(fā)的不同細(xì)胞治療產(chǎn)品的數(shù)量。

(來源：自然評論藥物發(fā)現(xiàn))

從地域上看，北美、東亞(包括澳大利亞和新加坡)和西歐(包括以色列)的癌細(xì)胞療法占據(jù)前三位，分別為357種、268種和128種。美國和中國領(lǐng)先，分別為344家和203家，占全球細(xì)胞治療的73%。

基于不同的作用機制，細(xì)胞治療可分為幾類：嵌合抗原受體CAR T細(xì)胞、T細(xì)胞受體TCR T細(xì)胞、靶向腫瘤相關(guān)抗原(TAA)或腫瘤特異性抗原(TAA)、TSA)、基于新技術(shù)的T細(xì)胞治療(如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs)、CRISPR或T細(xì)胞、NK或NKT細(xì)胞、其他類型的細(xì)胞治療(如巨噬細(xì)胞或干細(xì)胞)。本研究不包括腫瘤疫苗。

圖：正在開發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品的地理分布。

(來源：自然評論藥物發(fā)現(xiàn))

二.癌細(xì)胞治療的目標(biāo)

目前，細(xì)胞治療領(lǐng)域有113個不同的靶點，其中73個正在臨床試驗中。根據(jù)數(shù)字對前30個目標(biāo)進(jìn)行分類分析。C

D19是CAR T細(xì)胞治療的主要靶點，非特異TAA/TSA是其他類別中的主要靶點。

圖：排名前30位的細(xì)胞治療產(chǎn)品靶點圖

（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）

雖然靶向CD19和BCMA的CAR T細(xì)胞反應(yīng)很好，但也存在諸多挑戰(zhàn)，如血液系統(tǒng)腫瘤患者體內(nèi)的CAR T細(xì)胞持續(xù)存在時間短、實體瘤患者體內(nèi)CAR T細(xì)胞滲透能力差、局部免疫抑制微環(huán)境造成腫瘤殺傷效果有限等。未來細(xì)胞工程和細(xì)胞生產(chǎn)等的技術(shù)進(jìn)步會緩解這一現(xiàn)狀。然而，細(xì)胞治療與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用也在解決這些細(xì)胞治療的短板。免疫檢查點抑制劑與細(xì)胞治療的聯(lián)合應(yīng)用數(shù)量增長迅速。從ClinicalTrials.gov上找到20個正在進(jìn)行的與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗，其中16個是與Pembrolizumab和nivolumab聯(lián)合。

表：細(xì)胞治療產(chǎn)品與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗列表

（表格來源： Nature Reviews Drug Discovery）

癌癥細(xì)胞治療產(chǎn)品中多數(shù)是有學(xué)術(shù)機構(gòu)研發(fā)，然后由企業(yè)來轉(zhuǎn)化應(yīng)用。數(shù)據(jù)顯示，學(xué)術(shù)機構(gòu)目前擁有251個細(xì)胞治療產(chǎn)品，其中184個在臨床階段。值得一提的是，在中國125個（占總數(shù)203個的62%）產(chǎn)品由學(xué)術(shù)研究機構(gòu)所研發(fā)，116個處于臨床階段。

圖：細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)機構(gòu)分布圖

（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）

中國國內(nèi)創(chuàng)新的CAR T細(xì)胞產(chǎn)品很少，大多數(shù)產(chǎn)品與美國已批準(zhǔn)上市或處于晚期臨床的產(chǎn)品類似。

三.挑戰(zhàn)和機遇

已批準(zhǔn)的和處于晚期臨床的細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床獲益明顯，這大大激發(fā)了業(yè)界的研發(fā)熱情。然而仍存在一些挑戰(zhàn)，如發(fā)生嚴(yán)重的不良事件、產(chǎn)品從體內(nèi)清除困難、有效性有限、實體瘤的在靶脫瘤效應(yīng)、自體治療細(xì)胞成分的不均一性等。機遇與挑戰(zhàn)并存。首先，由于病毒載體生產(chǎn)存在瓶頸，建議研究非病毒載體。第二，建議使用適應(yīng)性設(shè)計，在一個試驗中驗證多個產(chǎn)品或靶點，節(jié)省受試者數(shù)量。第三，細(xì)胞治療布局不均衡，建議新的癌癥細(xì)胞治療產(chǎn)品集中到對現(xiàn)有療法無效或很快不耐受的實體瘤。