今天，頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》在網(wǎng)上發(fā)表了一篇重要報道，證實了阿爾茨海默病淀粉樣蛋白的病理特征，它可以通過醫(yī)源性途徑在人與人之間傳播。倫敦大學(xué)學(xué)院朊病毒疾病研究所的John Collinge教授跟蹤了幾十年前一批用于醫(yī)療的生長激素，證實其被淀粉樣蛋白錯誤折疊污染，這些淀粉樣蛋白似乎能夠在小鼠體內(nèi)“播種”，形成病理斑塊。這項研究為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的病因增加了新的認識。
為什么朊病毒科學(xué)家盯上了淀粉樣蛋白？故事開始于20世紀(jì)50年代.
當(dāng)時剛發(fā)現(xiàn)應(yīng)用生長激素(GH)可以幫助身材矮小的人提高身高，其他因生長激素缺乏引起的癥狀，如骨質(zhì)疏松、代謝異常等也可以得到改善。生長激素是一種多肽，由大腦下一個叫做“腦垂體”的分泌器官產(chǎn)生。生物化學(xué)家試圖從動物和人體中分離和純化生長激素。從人類尸體腦垂體中提取的生長激素成為第一代用于治療的生長激素，被稱為尸體人生長激素(c-hGH)。從1958年到1985年，全世界大約有30000名發(fā)育遲緩兒童接受了c-hHG治療。
這些生長激素對身材矮小有很好的治療效果，但在1985年宣布停止使用。原因不僅是他們的來源極其有限，更重要的是，三名接受治療的患者感染了一種致命的疾?。嚎搜攀喜?。
克雅氏病又稱亞急性海綿狀腦病，是一種人類朊病毒病，其特征是一種被稱為“朊病毒蛋白”的腦蛋白折疊不正確并堆積，造成進行性和不可逆的腦損傷。異常朊蛋白不僅自身折疊不正確，還會導(dǎo)致其他正常朊蛋白折疊不正確，從而傳播疾病。
朊病毒污染的尸體人類生長激素導(dǎo)致了醫(yī)源性克雅氏病的傳播。發(fā)現(xiàn)這一點后，很快就停止了對c-hGH的治療，這使得后來合成的重組人生長激素(rhGH)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。
克雅氏病的潛伏期為5~40年，之后至少有200名兒童時期接受c-hGH治療的患者發(fā)展為克雅氏病。
專門從事朊病毒研究的約翰科林奇教授在對8名死于克羅伊茨費爾特-雅各布病的死者進行尸檢時，發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果：在4名死者的大腦中，有另一種蛋白質(zhì)：淀粉樣蛋白，在神經(jīng)元集中的灰質(zhì)區(qū)域和血管壁上折疊不正確。
眾所周知，淀粉樣蛋白沉積是神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病(AD)的重要病理特征。然而，這8名克雅病患者還年輕，只有36~51歲。這個年齡段很少出現(xiàn)AD，這些患者沒有家族性早發(fā)AD的基因突變。那么，這些患者的淀粉樣蛋白的病理特征從何而來呢？
錯誤折疊的蛋白質(zhì)可以像種子一樣傳播
以上結(jié)果三年前發(fā)表在《自然》，引起了極大的關(guān)注。AD也有可能通過醫(yī)源性途徑傳播嗎？朊病毒研究人員懷疑，答案可能隱藏在這些患者小時候注射的尸體人類生長激素中。除了已被逮捕并繩之以法的朊病毒蛋白，或許還有潛逃的淀粉樣蛋白，它們共同污染了c-hGH。
Collinge教授和他的同事發(fā)現(xiàn)了一些過去使用過的c-hGH的存檔樣本，這些樣本在室溫下保存了30多年。生化分析結(jié)果顯示，淀粉樣蛋白和AD的另一個重要臨床特征蛋白——tau在部分樣本中呈陽性。
然而，被污染的c-hGH注射到人體后，淀粉樣蛋白是否是患者大腦斑塊的直接原因？雖然阿爾茨海默病不是朊蛋白病，但錯誤折疊的淀粉樣蛋白會像朊蛋白一樣，“帶壞”活體內(nèi)其他正常蛋白，引起聚集嗎？
因此，研究小組設(shè)計了動物實驗來驗證它。他們將受污染的c-hGH注入老鼠的大腦。經(jīng)過基因改造后，這些小鼠可以表達突變的人淀粉樣前體蛋白(APP)基因，6個月左右淀粉樣蛋白就會開始沉積。注射240天后，與接受重組人生長激素的小鼠相比，接受c-hGH的小鼠大腦的神經(jīng)細胞和血管中出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊和沉積物，其病理特征與死者相似。
這項研究表明，淀粉樣蛋白確實有類似朊病毒的行為，這種行為會導(dǎo)致生物體像“種子”一樣發(fā)生病變。該團隊表示，表達tau蛋白的小鼠模型將用于測試c-hGH樣本中的tau蛋白是否也具有這種“種子”傳播潛力。這些結(jié)論對阿爾茨海默病的防治具有重要意義。
研究結(jié)果也警告我們，在神經(jīng)外科或醫(yī)學(xué)手術(shù)中，除非有足夠的篩查，沒有更好的選擇，否則不應(yīng)使用來自人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物材料。接觸人腦的手術(shù)器械必須妥善處理，以去除可能存在于其上的錯誤折疊的多肽和蛋白質(zhì)，從而避免引入“致病種子”。
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