研究人員確定了治療胰腺癌的潛在基因標(biāo)志物

梅奧診所綜合癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定了一種基因標(biāo)記物，它可能會(huì)為胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 提供更有效、更精確的治療。研究人員的研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cancer上。

“胰腺導(dǎo)管腺癌是最致命的癌癥之一，”該論文的資深作者樓振坤博士說(shuō)。Lou 博士說(shuō)，雖然聚 ADP 核糖聚合酶抑制劑 (PARPi) 現(xiàn)在是 FDA 批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)維持治療的選擇，用于攜帶致病性胚系 BRCA1/2 突變的轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者，但只有約 10% 的 PDAC 患者攜帶同源重組(HR)基因的致病突變。“這使大多數(shù)患者錯(cuò)過了這種令人鼓舞的治療策略，”盧博士說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，Lou 博士和他的同事發(fā)現(xiàn) METTL16 蛋白可能是 PARPi 治療的新生物標(biāo)志物，而 METTL16 表達(dá)升高的 PDAC 可能會(huì)從 PARPi 治療中受益。

“METTL16 屬于調(diào)節(jié) RNA 甲基化的因子家族，其在 DNA 修復(fù)中的功能尚不清楚，”Lou 博士說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn) METTL16 表達(dá)與 PDAC 微陣列中累積的 DNA 損傷相關(guān)。”他說(shuō) METTL16 升高可能導(dǎo)致 HR DNA 修復(fù)缺陷，這可能導(dǎo)致加速衰老、疾病或增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。“我們的研究表明，METTL16 通過與稱為 MRE11 的關(guān)鍵 DNA 修復(fù)核酸酶相互作用來(lái)抑制 DNA 修復(fù)。”

Lou 博士和他的同事發(fā)現(xiàn) METTL16 與 MRE11 的結(jié)合出人意料地不是通過直接的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用，而是通過 RNA。“由于 METTL16 在 PDAC 的一個(gè)子集中高度表達(dá)并抑制 HR，因此具有高 METTL16 表達(dá)的 PDAC 細(xì)胞在細(xì)胞模型和小鼠模型中對(duì) PARPi 的敏感性增加，尤其是與吉西他濱聯(lián)合使用時(shí)，”Lou 博士說(shuō)。

這些發(fā)現(xiàn)可能共同表明，除了具有 BRCA1/2 突變的 PDAC，沒有 BRCA1/2 突變但 METTL16 表達(dá)升高的 PDAC 也可能是 PARPi 治療的目標(biāo)。“此外，吉西他濱聯(lián)合 PARPi 的治療策略可能更有益，”Lou 博士說(shuō)。他相信基于免疫化學(xué)的 METTL16 腫瘤表達(dá)檢測(cè)最終可能成為患者開始治療前的常規(guī)臨床實(shí)踐。”

Lou 博士說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)出人意料地發(fā)現(xiàn) METTL16 在 DNA 修復(fù)中的作用與其在 RNA m6A 修飾中的作用無(wú)關(guān)。“在我們的研究之前，所有關(guān)于 METTL16 的文件都顯示其在細(xì)胞活性中的作用取決于 RNA m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。其次，我們驚人地揭示了 RNA 和 RNA 結(jié)合蛋白在 DNA 修復(fù)中的抑制作用。”Lou 博士說(shuō)，在幾項(xiàng)研究中已經(jīng)研究了 RNA 促進(jìn) DNA 修復(fù)的功能。在這項(xiàng)研究中，他的團(tuán)隊(duì)表明 RNA 在 DNA 修復(fù)調(diào)控中介導(dǎo)抑制復(fù)合物(METTL16-RNA-MRE11 復(fù)合物)的形成，這表明 RNA 也可能是 DNA 修復(fù)的負(fù)調(diào)控因子。

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