“用進廢退”是一句格言，廣泛適用于從我們的肌肉到思想的一切事物，尤其是隨著年齡的增長。
然而，當涉及到大腦時，這樣的使用并不完全是一件好事：雖然使用腦細胞確實可能有助于維持整個生命的記憶和其他認知功能，但科學家們發(fā)現(xiàn)，相關的活動也會通過引發(fā)更多的DNA斷裂來損害神經(jīng)元.
這就提出了一個問題：神經(jīng)元如何在大腦中執(zhí)行其重要工作的一生中保持健康和功能?
現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學院的一個團隊發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA修復機制，這種機制只發(fā)生在神經(jīng)元中，神經(jīng)元是體內(nèi)壽命最長的一些細胞。這項在小鼠身上進行并于2月15日發(fā)表在《自然》雜志上的研究有助于解釋為什么神經(jīng)元盡管進行了高強度的重復性工作，但仍能隨著時間的推移繼續(xù)發(fā)揮作用。
具體而言，研究結(jié)果表明，一種名為NPAS4–NuA4的蛋白質(zhì)復合物啟動了一條修復由神經(jīng)元活動引起的DNA斷裂的途徑。
“需要更多的研究，但我們認為這是一個非常有前途的機制，可以解釋神經(jīng)元如何隨著時間的推移保持壽命，”共同第一作者伊麗莎白波琳娜說，她作為HMS的研究員開展了這項工作，現(xiàn)在是華盛頓大學醫(yī)學院發(fā)育生物學助理教授。
如果這些發(fā)現(xiàn)在進一步的動物研究中得到證實，然后在人類中得到證實，它們可以幫助科學家了解大腦神經(jīng)元在衰老或神經(jīng)退行性疾病中分解的確切過程。
生物學上的矛盾
在體內(nèi)細胞類型的廣闊景觀中，神經(jīng)元與眾不同：與大多數(shù)其他細胞不同，它們不會再生或復制。日復一日，年復一年，他們不知疲倦地根據(jù)環(huán)境線索改造自己，確保大腦能夠在一生中適應和運作。
這種重塑過程部分是通過激活大腦中基因轉(zhuǎn)錄的新程序來完成的。神經(jīng)元使用這些程序?qū)NA轉(zhuǎn)化為組裝蛋白質(zhì)的指令。然而，神經(jīng)元中的這種活躍轉(zhuǎn)錄帶來了嚴重的代價：它使DNA容易斷裂，破壞了制造對細胞功能至關重要的蛋白質(zhì)所需的遺傳指令。
在生物學層面上存在這種矛盾——;神經(jīng)元活動對神經(jīng)元的性能和存活至關重要，但對細胞的DNA具有內(nèi)在的損害。”
DanielGilliam，共同第一作者，HMS神經(jīng)科學項目研究生
研究人員開始對大腦如何平衡神經(jīng)元活動的成本和收益感興趣。
“我們想知道神經(jīng)元是否有特定的機制來減輕這種損害，以便讓我們在數(shù)十年的生命中思考、學習和記憶，”Pollina說。
該團隊將注意力轉(zhuǎn)向了NPAS4，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，其功能于2008年由MichaelGreenberg的實驗室發(fā)現(xiàn)。NPAS4是一種已知對神經(jīng)元具有高度特異性的蛋白質(zhì)，它調(diào)節(jié)活動依賴性基因的表達，以控制興奮性神經(jīng)元響應時的抑制對外界刺激。
“對我們來說一直是個謎的是，為什么神經(jīng)元具有這種其他細胞類型中不存在的額外轉(zhuǎn)錄因子，”HMS布拉瓦特尼克研究所神經(jīng)生物學教授、新研究的資深作者格林伯格說。紙。
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“NPAS4主要在神經(jīng)元中開啟，以響應由感官體驗變化驅(qū)動的神經(jīng)元活動升高，因此我們想了解該因子的功能，”Pollina補充道。
在這項新研究中，研究人員在小鼠身上進行了一系列生化和基因組實驗。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白質(zhì)組成的復合物的一部分存在，稱為NPAS4–NuA4。然后，他們確定該復合物與神經(jīng)元DNA上受損嚴重的位點結(jié)合，并繪制了這些位點的位置圖。當復合物的成分失活時，會發(fā)生更多的DNA斷裂，并且招募的修復因子更少。此外，存在復合體的位點比沒有復合體的位點更慢地積累突變。最后，神經(jīng)元中缺乏NPAS4–NuA4復合物的小鼠壽命顯著縮短。
“我們發(fā)現(xiàn)，這個因素在啟動一種新的DNA修復途徑中起著關鍵作用，這種途徑可以防止在激活的神經(jīng)元中伴隨轉(zhuǎn)錄發(fā)生的斷裂，”Pollina說。
“正是這種額外的DNA維護層嵌入了神經(jīng)元對活動的反應中，”Gilliam補充說，它提供了一個“潛在的解決方案，可以解決你需要一定量的活動來維持神經(jīng)元健康和長壽的問題，但活動本身是有害的。”
更廣闊的視野
既然研究人員已經(jīng)確定了NPAS4–NuA4復合體并闡明了其作用的基礎知識，他們就會看到許多未來的工作方向。
Pollina有興趣通過探索這種機制在長壽和短壽物種之間的差異來采取更廣闊的視野。她還想調(diào)查是否還有其他DNA修復機制——;在神經(jīng)元和其他細胞中-;以及這些機制如何運作以及它們在什么情況下使用。
Pollina說：“我認為這開啟了這樣一種想法，即身體中的所有細胞類型都可能根據(jù)它們的壽命、它們看到的刺激類型以及它們的轉(zhuǎn)錄活動來專門化它們的修復機制。”“我們尚未發(fā)現(xiàn)許多依賴活性的基因組保護機制。”
Greenberg渴望更深入地研究該機制的細節(jié)，以了解復合物中的每種蛋白質(zhì)在做什么，涉及哪些其他分子，以及修復過程究竟是如何進行的。
他說，下一步是在人類神經(jīng)元中復制結(jié)果——;他的實驗室已經(jīng)在進行的工作。
“我認為有誘人的證據(jù)表明這與人類有關，但我們還沒有在人腦中尋找部位和損傷。”他說。“結(jié)果可能證明這種機制在人腦中更為普遍，在那里你有更多的時間來發(fā)生這些斷裂并修復DNA。”
如果在人類身上再次得到證實，這些發(fā)現(xiàn)可以讓我們深入了解神經(jīng)元如何以及為什么會隨著年齡的增長以及我們何時患上阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病而崩潰。它還可以幫助科學家制定策略來保護容易受損的神經(jīng)元基因組的其他區(qū)域，或治療神經(jīng)元DNA修復出現(xiàn)問題的疾病。
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