比阿特麗斯哈恩博士是賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和微生物學(xué)教授。幾十年來，她的同事一直在非人靈長類動物中研究HIV-1的起源。此前，他們發(fā)現(xiàn)感染野生黑猩猩和大猩猩的猿猴免疫缺陷病毒(SIVs)四次跳入人體，其中一次引發(fā)了艾滋病。了解這些病毒如何在物種內(nèi)部和物種之間傳播可能會揭示人類新疫苗策略的線索。
艾滋病毒SIV感染并殺死被稱為CD4 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致艾滋病。本周，在《美國國家科學(xué)院院刊》上，哈恩實(shí)驗(yàn)室和一個國際合作小組發(fā)表的一份報(bào)告發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒和SIV作為受體進(jìn)入免疫細(xì)胞的CD4表面蛋白在野生黑猩猩中非常不同。他們對來自撒哈拉以南非洲的500多只黑猩猩的糞便樣本進(jìn)行了特征分析，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)了9種CD4變體。他們繼續(xù)證明這種CD4的多樣性可以保護(hù)黑猩猩免受他們自己的SIV病毒株和他們捕食的其他猴子物種攜帶的潛在危險(xiǎn)的SIV病毒的侵害。
SIV病毒感染了撒哈拉以南非洲的40多種靈長類動物，這可能是致命的。哈恩的研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中已經(jīng)表明，感染SIV病毒的野生黑猩猩的死亡率高于未感染的黑猩猩，并且會像人類一樣患上類似艾滋病的疾病。
哈恩說：“已知CD4在靈長類動物中發(fā)展迅速，但原因尚不清楚?！艾F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，黑猩猩CD4的突變降低了對SIV感染的易感性，這可能為攜帶這些CD4變異的猿類提供了選擇性優(yōu)勢?！?
為了進(jìn)入宿主細(xì)胞，艾滋病毒和SIV病毒利用其最外層或包膜糖蛋白與CD4受體的最外層區(qū)域結(jié)合。哈恩實(shí)驗(yàn)室的博士生羅尼拉塞爾(Ronnie Russell)說：“為了抵消這種情況，黑猩猩在CD4結(jié)構(gòu)域中開發(fā)了幾種突變來阻止這種相互作用。
研究小組發(fā)現(xiàn)，這些突變包括接觸殘基的氨基酸變化，以及在CD4-包膜結(jié)合界面添加了被稱為聚糖的大體積糖分子。哈恩實(shí)驗(yàn)室微生物研究的第一作者、助理教授弗雷德里克比博萊特-魯奇博士說：“黑猩猩CD4上的多糖與SIV包膜上的多糖發(fā)生碰撞，阻礙了病毒進(jìn)入細(xì)胞。這種類型的聚糖-聚糖相互作用以前沒有被視為抗病毒機(jī)制。
與黑猩猩不同，人類在CD4蛋白的病毒結(jié)合域缺乏保護(hù)性聚糖?！斑@可能解釋了我們對SIV跨物種感染的相對易感性，這種感染在上個世紀(jì)左右至少發(fā)生了十幾次，”合著者、愛丁堡大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家保羅夏普博士說。
盡管黑猩猩SIV與人類有很大不同，但哈恩團(tuán)隊(duì)先前的研究表明，它們在包膜峰值的頂端或尖端與艾滋病毒有意想不到的抗體交叉反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)提高了艾滋病毒和SIV包膜可以聯(lián)合使用的可能性，將保護(hù)性抗體反應(yīng)集中在疫苗中的這一保守表位上。
“了解黑猩猩CD4的多樣性如何影響黑猩猩SIV包膜的結(jié)構(gòu)和功能，對開發(fā)艾滋病疫苗具有現(xiàn)實(shí)意義，”該論文的合著者、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士和醫(yī)學(xué)博士說。
開展這項(xiàng)工作的研究聯(lián)盟包括致力于保護(hù)野生黑猩猩的靈長類動物學(xué)家。哈恩說：“我們的合作者提供的許多樣本有助于揭示黑猩猩用來抵抗SIV的策略。“最終，這可能有助于設(shè)計(jì)更好的艾滋病毒疫苗。這是一個漫長的過程，但它確實(shí)把我們所有的工作都放在了艾滋病毒猿類前體的生物學(xué)和進(jìn)化上?！?
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