在過(guò)去的二十年里，關(guān)于新癌癥治療的大部分研究都集中在通過(guò)改變細(xì)胞信號(hào)或關(guān)閉腫瘤抑制因子使癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散的遺傳靶點(diǎn)上。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌細(xì)胞代謝的獨(dú)特特征可以為開(kāi)發(fā)直接影響腫瘤的治療方法提供新的機(jī)會(huì)，同時(shí)保持健康細(xì)胞相對(duì)不受影響。
波士頓兒童醫(yī)院以及麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌是一種特別具有侵襲性的癌癥，它使用一種獨(dú)特的代謝途徑，正常生長(zhǎng)的成年細(xì)胞很少使用這種途徑來(lái)獲取和產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)。這條途徑需要一種叫做鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶或OAT的酶，它可能為開(kāi)發(fā)專門針對(duì)PDA且?guī)缀鯖](méi)有副作用的新療法提供機(jī)會(huì)。
為了支持它們的生長(zhǎng)，胰腺腫瘤必須產(chǎn)生大量稱為多胺的化合物。大多數(shù)細(xì)胞使用依賴精氨酸的過(guò)程來(lái)制造它們所需的多胺。然而，根據(jù)波士頓兒童醫(yī)院的研究員和廣泛代謝計(jì)劃的準(zhǔn)成員NadaKalaany的說(shuō)法，胰腺腫瘤的微環(huán)境通常缺乏精氨酸。
在發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究中，Kalaany及其同事(包括BroadMetabolomicsPlatform的CourtneyDennis、LucasDailey和ClaryClish)表明，胰腺腫瘤隨后轉(zhuǎn)向OAT途徑，該途徑使用谷氨酰胺而不是精氨酸，并且主要在嬰兒期活躍在禁食的成人腸道中。
“癌癥通過(guò)使用OAT制造多胺來(lái)克服具有挑戰(zhàn)性的、精氨酸耗盡的微環(huán)境，”Kalaany解釋說(shuō)。“如果我們以O(shè)AT為目標(biāo)，我們可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。”
為了驗(yàn)證這個(gè)想法，研究小組嘗試在細(xì)胞和小鼠模型中阻斷OAT，這兩種方法都是通過(guò)遺傳方式(通過(guò)降低其表達(dá))和一種名為5-FMO的藥物(一種已知的OAT抑制劑)。代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)研究表明，這兩種方法都能抑制兩種模型系統(tǒng)中的癌癥生長(zhǎng)。
“從本質(zhì)上講，我們想要一種針對(duì)癌細(xì)胞主要使用的酶的化合物，這樣你就可以以最小的副作用打擊它，”代謝組學(xué)平臺(tái)的高級(jí)主管Clish說(shuō)。“事實(shí)上，胰腺癌細(xì)胞而非大多數(shù)正常成體細(xì)胞都依賴于OAT來(lái)產(chǎn)生它們所需的代謝物多胺，這表明它是一個(gè)可以利用的潛在目標(biāo)。”
這些發(fā)現(xiàn)為胰腺癌治療增加了另一種潛在選擇。Kalaany指出，5-FMO已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)性地用于其他目的，因此她看到了將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床的巨大潛力。
“癌癥總是想辦法繞過(guò)事情，”她說(shuō)。“但如果我們瞄準(zhǔn)這條路，他們可能就沒(méi)有辦法繞過(guò)它。”
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