肝癌是全世界最流行和最致命的癌癥類型之一。大多數(shù)患者在診斷時已處于晚期，這使得他們幾乎沒有治療選擇。不幸的是，用于治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)(最常見的肝癌類型)的一線藥物不是很有效，并且只能提供有限的臨床益處。
在過去的幾年里，科學(xué)家們一直在嘗試通過分析特定的基因異常及其影響疾病表現(xiàn)和進(jìn)展的方式來開發(fā)肝癌的新療法。HCC 最常見的突變之一發(fā)生在CTNNB1基因中，該基因編碼一種名為 β-catenin 的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)的突變版本能夠抵抗降解，從而導(dǎo)致其在受影響的細(xì)胞中積累。隨著時間的推移，過量的 β-連環(huán)蛋白會使 Wnt 信號通路失調(diào)，從而引發(fā)不受控制的細(xì)胞增殖。然而，尚未批準(zhǔn)針對β-連環(huán)蛋白相關(guān)途徑的治療方法。
在此背景下，包括中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中國北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的張紅兵博士在內(nèi)的研究小組采取了不同的方法。在 2023 年 8 月 23 日在線發(fā)布并發(fā)表在《中華醫(yī)學(xué)雜志》上的最新研究中，研究人員試圖確定現(xiàn)有的化療藥物是否可以有效治療 β-連環(huán)蛋白激活的肝癌。“重新利用舊藥物是一種有吸引力的策略，因?yàn)樗档土丝傮w藥物開發(fā)成本并縮短了開發(fā)時間， ”張博士表示。
帶著這個目標(biāo)，研究人員首先使用12種廣泛使用的化療藥物進(jìn)行了篩選實(shí)驗(yàn)。他們使用培養(yǎng)的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞和接種表達(dá)突變CTNNB1基因的皮下腫瘤的小鼠，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤(MTX)是一種廣泛用于治療牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和某些類型癌癥等疾病的藥物，特別有效對抗β-連環(huán)蛋白激活的細(xì)胞。MTX 的功效和選擇性在體內(nèi)和體外對 β-catenin 激活的人肝癌細(xì)胞中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。
之后，研究小組研究了 MTX 有效對抗 β-catenin 激活細(xì)胞的潛在機(jī)制。有趣的是，MTX 并不直接影響 β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)。對這種藥物產(chǎn)生的特定代謝變化的分析表明，它可以抑制β-連環(huán)蛋白促進(jìn)的核苷酸合成，從而導(dǎo)致惡性腫瘤。“ MTX 是一種葉酸拮抗劑，是一種核苷酸代謝抑制劑。它阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而阻礙增殖癌細(xì)胞中的核苷酸合成， ”張博士解釋道。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，β-連環(huán)蛋白激活的核苷酸合成失調(diào)本身首先使突變細(xì)胞對 MTX 治療敏感。
HBV(乙型肝炎病毒)引起的慢性肝炎是肝癌的主要危險因素。為了使動物模型實(shí)驗(yàn)更具臨床意義，研究人員培育了具有HBV轉(zhuǎn)基因和 β-連環(huán)蛋白激活肝臟的小鼠。三個月后，與未治療的小鼠相比，接受 MTX 治療的小鼠腫瘤發(fā)生率顯著降低，最大腫瘤體積更小，對體重的影響也最小。
總而言之，這項研究的結(jié)果暗示了 MTX 有潛力作為目前已證實(shí)CTNNB1突變的肝癌一線治療的替代方案。張博士對結(jié)果感到滿意并著眼于未來，總結(jié)道：“ MTX 是一種很有前景的治療 β-catenin 高活性肝癌的化療藥物。由于重新利用 MTX 具有風(fēng)險更低、時間更短、藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)投資更少的優(yōu)勢，因此有必要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來測試其治療 β-catenin 突變型肝癌的療效。 ”
讓我們希望進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)為肝癌患者獲得更好的結(jié)果鋪平道路!
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