卡羅林斯卡學(xué)院的一項(xiàng)新研究揭示了當(dāng)氧氣水平下降時(shí)糖尿病如何導(dǎo)致組織損傷，并指出抑制蛋白質(zhì)復(fù)合物是糖尿病并發(fā)癥的可能治療目標(biāo)。研究結(jié)果發(fā)表在eLife 雜志上。
糖尿病是一種嚴(yán)重的疾病，會(huì)導(dǎo)致血糖水平過高。在糖尿病患者中，細(xì)胞活性氧 (ROS)(由氧氣形成的高活性化學(xué)物質(zhì))的過量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。這項(xiàng)新研究表明，抑制稱為缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1) 的蛋白質(zhì)復(fù)合物會(huì)導(dǎo)致 ROS 的過度產(chǎn)生，因此可能是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。
“缺氧是我們組織中氧氣水平下降的一種情況，最近也被確定為糖尿病的有害因素，”卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)和外科系高級(jí)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理 Xiao-Wei Zheng 解釋說，他的同事- 與同樣來自卡羅林斯卡學(xué)院的 Sampath Narayanan 和 Cheng Xu 一起研究的第一作者。“在我們的研究中，我們想檢查 HIF-1、缺氧和糖尿病中細(xì)胞 ROS 過度產(chǎn)生之間的聯(lián)系。”
研究人員招募了 13 名患有 1 型糖尿病的不吸煙志愿者和 11 名健康志愿者。他們將參與者暴露在輕度和間歇性低氧環(huán)境中五次，總共一小時(shí)。他們?cè)诒┞队谌毖踔昂椭罅⒓磸膮⑴c者身上采集血液樣本，并分析他們 ROS 水平的變化。結(jié)果表明，缺氧導(dǎo)致糖尿病志愿者體內(nèi)活性氧水平升高，而沒有糖尿病的志愿者則不受影響。
高血糖水平抑制 HIF-1
由于缺氧會(huì)增加糖尿病患者的細(xì)胞 ROS 水平，而 HIF-1 有助于細(xì)胞對(duì)缺氧做出反應(yīng)，研究小組假設(shè)抑制 HIF-1 會(huì)導(dǎo)致 ROS 的過度產(chǎn)生。為了測(cè)試這一點(diǎn)，他們分析了取自小鼠腎臟和直接在糖尿病小鼠模型腎臟中的細(xì)胞中的 HIF-1、葡萄糖水平和 ROS 產(chǎn)生及其功能后果之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)高葡萄糖水平通過一種依賴于稱為 HIF 脯氨酰羥化酶 (PHD) 的酶的機(jī)制在缺氧細(xì)胞和小鼠腎臟中抑制 HIF-1。這種對(duì) HIF-1 的抑制反過來又導(dǎo)致了 ROS 的過量產(chǎn)生。
最后，研究小組證明，在小鼠中恢復(fù) HIF-1 功能可減少其組織細(xì)胞中 ROS 的過量產(chǎn)生，并保護(hù)動(dòng)物的腎臟免受細(xì)胞死亡和損傷。
“我們已經(jīng)證明，HIF-1 的抑制在糖尿病的 ROS 過度產(chǎn)生和組織損傷中起著核心作用，因此是這些并發(fā)癥的潛在治療目標(biāo)，”分子系講師兼高級(jí)醫(yī)師 Sergiu Catrina 總結(jié)道Karolinska Institutet 的醫(yī)學(xué)和外科，以及來自烏普薩拉大學(xué)的 Fredrik Palm 與該研究的共同資深作者。“這些結(jié)果是及時(shí)的，因?yàn)榈谝粋€(gè)可以激活 HIF-1 的 PHD 抑制劑最近已被批準(zhǔn)用于慢性腎病患者的臨床治療。如果我們的研究結(jié)果得到未來研究的證實(shí)，那么類似的抑制劑可以作為潛在的新療法進(jìn)行測(cè)試用于糖尿病。”
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