動脈粥樣硬化是影響心血管系統(tǒng)的疾病。如果在供應(yīng)心臟的冠狀動脈中發(fā)生動脈粥樣硬化，則結(jié)果可能是心絞痛，或者更糟的情況是心臟病發(fā)作。
動脈粥樣硬化的特征是炎癥細(xì)胞的積聚使動脈狹窄到胸痛和肌肉無力的程度。嚴(yán)重的情況會導(dǎo)致病變和動脈內(nèi)部破裂，甚至冠狀動脈血栓形成。研究人員致力于了解動脈粥樣硬化如何發(fā)生和發(fā)展的一種方法是查看長的非編碼RNA(lncRNA)，RNA不會被翻譯成蛋白質(zhì)，并且在細(xì)胞調(diào)節(jié)和疾病進展中可能起著不可或缺的作用，但其作用卻是不可或缺的。
通過利用轉(zhuǎn)基因的高風(fēng)險動脈粥樣硬化小鼠，布里格姆婦女醫(yī)院的研究團隊鑒定并鑒定了巨噬細(xì)胞相關(guān)的動脈粥樣硬化lncRNA序列(MAARS)，該序列在動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞中特別表達，并有助于疾病的發(fā)展。結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》上。
“我們假設(shè)lncRNA的作用未知，在動脈粥樣硬化過程中某些可能在血管壁中高表達，”布萊格姆心血管醫(yī)學(xué)部資深作者，成員Mark Feinberg醫(yī)學(xué)博士說。“我們想確定這些參與者是誰，他們在做什么，以及我們?nèi)绾我砸环N為未來治療機會奠定基礎(chǔ)的方式來理解他們的功能。”
Feinberg及其同事使用了易患動脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)基因小鼠，并將其置于高膽固醇飲食中，從而將其膽固醇從正常水平(約200單位)提高至500-1,000單位。在高膽固醇飲食下觀察小鼠12周，然后以正常飲食進行觀察，并觀察它們的膽固醇水平恢復(fù)正常。研究人員分離了這些小鼠血管壁的最內(nèi)層，并將樣品送去進行RNA測序，以鑒定lncRNA的存在。
目前l(fā)ncRNA的清單中有MAARS，它對巨噬細(xì)胞的特異性和表達模式引起了研究者的興趣。在最初的12周中，隨著小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展，MAARS的存在增加了270倍。喂食正常飲食后，MAARS的表達量從其高表達水平下降了60%。通過減少巨噬細(xì)胞死亡和增加從這些病變中清除細(xì)胞凋亡(死細(xì)胞碎片的清除率)，有針對性地中斷MAARS功能可將動脈粥樣硬化病變的形成減少52%。這些作用在很大程度上與循環(huán)膽固醇的作用無關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)MAARS與稱為HuR的RNA結(jié)合蛋白之間存在重要的關(guān)系。在血管壁中，MAARS與HuR相互作用，而HuR在細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。如果故意抑制了MAARS，則HuR從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞質(zhì)中，巨噬細(xì)胞繼續(xù)清潔。這一系列事件導(dǎo)致活性更強的巨噬細(xì)胞能夠清除動脈粥樣硬化產(chǎn)生的更多斑塊和碎屑。
Feinberg說：“ lncRNA在心血管疾病中起著非常重要的作用。” “我們不知道我們將要找到什么，最終我們確定了在可能具有治療潛力的巨噬細(xì)胞和途徑中起關(guān)鍵作用的lncRNA。我們正在探索舊信號通路中的新參與者。這是如此令人興奮。為該研究領(lǐng)域增加更多細(xì)微差別，因為這意味著將來的研究將有更多的工作要做。”
標(biāo)簽： 心血管疾病
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