研究人員發(fā)現(xiàn)纖毛基因突變導(dǎo)致二尖瓣和主動(dòng)脈瓣
二葉主動(dòng)脈瓣(BAV)是最常見(jiàn)的心臟瓣膜出生缺陷,也是最常見(jiàn)的出生缺陷之一,影響著全世界約7000萬(wàn)人。健康的主動(dòng)脈瓣有三個(gè)小葉;在BAV病中,兩片小葉融合在一起,損害了瓣膜的功能。在許多BAV病患者中,瓣膜必須通過(guò)心臟手術(shù)進(jìn)行更換或修復(fù)。
南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)的一組研究人員發(fā)現(xiàn),控制纖毛生成的基因突變與BAV的發(fā)展有關(guān),纖毛是從細(xì)胞表面伸出的微小天線。
2019年8月7日在線發(fā)表在某雜志上的一篇文章流傳開(kāi)來(lái),該團(tuán)隊(duì)利用動(dòng)物模型和人體數(shù)據(jù)表明,BAV病和主動(dòng)脈狹窄是由外囊、復(fù)雜紡錘體、運(yùn)動(dòng)纖毛貨物的細(xì)胞膜破壞以及允許纖毛發(fā)育和纖毛產(chǎn)生缺陷引起的。
大多數(shù)細(xì)胞都有纖毛,幫助它們“感知”周圍環(huán)境。
“你可以把纖毛想象成細(xì)胞用來(lái)傳遞信息的小天線,”戴安娜福爾默博士說(shuō)。MUSC的候選人和手稿的主要作者?!霸谛呐K瓣膜中,纖毛在發(fā)育過(guò)程中起著信號(hào)傳遞中心的作用,協(xié)調(diào)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)如何排列形成成熟組織?!?
直到最近,醫(yī)學(xué)界才開(kāi)始意識(shí)到纖毛是如何參與人類健康和疾病的。
“直到20年前,人們還認(rèn)為纖毛是退化的細(xì)胞器,沒(méi)有任何功能,”文章的資深作者之一、MUSC腎內(nèi)科主任、醫(yī)學(xué)博士Joshua H. Lipschutz說(shuō)?!艾F(xiàn)在,這是一整塊纖毛?!?
Russell A. Norris,博士,MUSC再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)系醫(yī)學(xué)副教授,心臟瓣膜生物學(xué)和遺傳學(xué)專家,是這份手稿的共同高級(jí)作者。諾里斯首先開(kāi)始懷疑纖毛是否與BAV病有關(guān)。他發(fā)現(xiàn)患有某些纖維疾病或睫狀體疾病的患者也患有BAV病。這項(xiàng)觀察是與Lipschutz合作進(jìn)行的,他研究常染色體顯性多囊腎疾病或ADPKD,這是一種影響腎臟的睫狀體疾病。
“我們知道ADPKD患者心臟缺陷的發(fā)生率要高得多,包括二尖瓣和主動(dòng)脈瓣疾病,”Lipschutz說(shuō)?!耙虼?,有非常強(qiáng)的臨床相關(guān)性。”
諾里斯和李普舒茨與美國(guó)布蘇皮德主動(dòng)脈瓣協(xié)會(huì)主任、哈佛醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)副教授西蒙博迪博士一起,寫了一份合作研究金,以了解纖毛是如何引起B(yǎng)AV病的?!斑@真的是一次真正的合作,”利普舒茨說(shuō)。這筆贈(zèng)款由美國(guó)心臟協(xié)會(huì)資助。
研究人員首先比較了健康成年人和患有BAV病的成年人的基因組。在全基因組關(guān)聯(lián)研究中,基因組中最相關(guān)的差異發(fā)現(xiàn)于通過(guò)外囊調(diào)節(jié)纖毛發(fā)育的重要基因中或附近。
然后,使用動(dòng)物模型來(lái)確定外分泌蛋白Exoc5的突變是否在其他生物中引起疾病。在斑馬魚(yú)中敲除或“禁用”Exoc5基因會(huì)嚴(yán)重阻斷心臟的血流,導(dǎo)致心臟功能障礙和過(guò)早死亡。斑馬魚(yú)也表現(xiàn)出其他纖毛病的跡象。
值得注意的是,將正確的Exoc5基因序列注射到斑馬魚(yú)體內(nèi),可以防止它們發(fā)生心臟缺陷,從而證明這種突變導(dǎo)致了這種疾病。
研究人員隨后在小鼠體內(nèi)禁用了Exoc5基因,尤其是在構(gòu)成心臟瓣膜的細(xì)胞中。具有兩個(gè)重復(fù)的殘疾基因的老鼠在發(fā)育過(guò)程中很早就死亡了。小鼠只出生了一個(gè)殘疾基因的拷貝,但是BAV病的發(fā)病率很高,纖毛的形成是一個(gè)問(wèn)題。
BAV病患者的主動(dòng)脈瓣上經(jīng)常有鈣化,這會(huì)導(dǎo)致瓣口狹窄或變窄。這可能導(dǎo)致心臟嚴(yán)重的功能缺陷,是手術(shù)的主要指征。
有趣的是,帶有被禁止的外胚層基因的小鼠也出現(xiàn)了主動(dòng)脈根部明顯變大的鈣化主動(dòng)脈瓣。
“我們?cè)谌藗兩砩峡吹搅送瑯拥臇|西,”李普舒茨說(shuō)。"這為我們提供了一個(gè)很好的疾病動(dòng)物模型."
這項(xiàng)研究為BAV病的起源提供了新的見(jiàn)解。
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