麥迪遜——一個(gè)小的回旋空間可能正是醫(yī)生所要求的。
新研究表明，用于治療 2 型糖尿病的肽——短蛋白質(zhì)塊——如果能夠在不同形狀之間靈活地來回移動(dòng)，可能會(huì)更有效。
這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改進(jìn)這些糖尿病藥物和可能的其他治療肽的藥物設(shè)計(jì)。
更廣泛地說，這一發(fā)現(xiàn)反駁了普遍的看法，即體內(nèi)的分子信號(hào)機(jī)制基于有一個(gè)理想的——靜態(tài)的——伙伴來激活細(xì)胞受體。生命的機(jī)器可能比以前想象的更有活力。
這種被稱為 GLP-1 的肽以前已知采用剛性螺旋、開瓶器形狀。與鎖定在這種螺旋形狀中的肽相比，經(jīng)過工程改造以在其末端附近形成突然扭結(jié)的肽更好地激活了其細(xì)胞靶標(biāo)，從而促進(jìn)了胰腺中的胰島素釋放。很可能，在體內(nèi)，GLP-1 能夠在這兩種形式之間來回切換，最大限度地發(fā)揮其效力。
“我認(rèn)為大多數(shù)分子科學(xué)家都認(rèn)為這種與受體結(jié)合的肽具有單一的理想形狀，”負(fù)責(zé)這項(xiàng)新研究的威斯康星大學(xué)麥迪遜分校化學(xué)教授 Sam Gellman 說。“而我們要說的是，這兩個(gè)單位之間理想互動(dòng)的愿景可能過于簡單化了。為了有效，該肽需要以某些方式保持移動(dòng)。”
Gellman 和研究人員的國際合作于 12 月 22 日在《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)工作由布賴恩·卡里 (Brian Cary) 領(lǐng)導(dǎo)，當(dāng)時(shí)他還是 Gellman 實(shí)驗(yàn)室的博士生。
許多激素是肽，包括胰島素和 GLP-1。這些肽為影響新陳代謝的細(xì)胞提供關(guān)鍵信息，例如通過控制血糖。肽通過結(jié)合并激活細(xì)胞外部的特化受體蛋白來傳遞這些信息。
生物學(xué)家經(jīng)常將肽想象成一把鑰匙，可以插入并打開受體的鎖。就像鑰匙一樣，正確的形狀對于肽的正常工作至關(guān)重要。
制藥商經(jīng)常嘗試調(diào)整肽的形狀以使其成為更好的藥物。由于 GLP-1 采用開瓶器形狀，因此假設(shè)迫使肽更螺旋可能會(huì)使 GLP-1 更好地激活其體內(nèi)靶標(biāo)。
然而，當(dāng) Cary 設(shè)計(jì) GLP-1 樣肽以更好地形成這種開瓶器形狀時(shí)，他發(fā)現(xiàn)它們的效力較低。
為了深入研究這一意外發(fā)現(xiàn)，Cary 設(shè)計(jì)并創(chuàng)造了一系列不同形狀的 GLP-1 品種進(jìn)行測試。使用通常在天然肽中找不到的氨基酸，Cary 能夠產(chǎn)生兩種類型的形狀。一類在其整個(gè)長度上呈螺旋狀，而另一類在靠近一端處以嚴(yán)重的角度彎曲。
當(dāng)研究小組測試這些不同的形狀時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)謎團(tuán)：螺旋肽與受體強(qiáng)烈結(jié)合，但在激活受體方面卻很糟糕;扭結(jié)的蛋白質(zhì)結(jié)合很弱，但當(dāng)它們最終對接時(shí)有效地激活了受體。
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