癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 治療產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

Koç 大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了為什么一類有前途的癌癥治療方法會(huì)失敗，他們的發(fā)現(xiàn)指出了如何使這些治療方法發(fā)揮作用。該研究揭示了癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 或腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。正如Oncogene 中報(bào)道的那樣，科學(xué)家們表明，將 TRAIL 與蛋白酶體抑制劑(阻斷分解蛋白質(zhì)的細(xì)胞復(fù)合物作用的藥物)結(jié)合使用，可以克服這種抗性，為癌癥治療開辟新途徑。

Koç 大學(xué)醫(yī)學(xué)教授、首席研究員 Tu?ba Ba?c?-Önder 說，TRAIL 作為癌癥治療劑引起了人們的興趣，“因?yàn)樗梢栽谀[瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也就是程序性細(xì)胞死亡，同時(shí)保留正常細(xì)胞。”

由于其對(duì)惡性細(xì)胞的選擇性，TRAIL 多年來一直在臨床試驗(yàn)中，有時(shí)單獨(dú)進(jìn)行，有時(shí)與其他藥物一起進(jìn)行。然而，這些調(diào)查從未被證明是成功的。一個(gè)原因可能是并非所有暴露于 TRAIL 的癌細(xì)胞都會(huì)死亡。另一種可能性是，經(jīng)過足夠長時(shí)間的 TRAIL 治療的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗藥性，從而導(dǎo)致基于 TRAIL 的治療劑對(duì)其無效的腫瘤細(xì)胞。

Koç 大學(xué)小組進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以揭示這種阻力是如何形成的。他們從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系開始，這是一種對(duì)常規(guī)療法非常有抵抗力的惡性腦癌。研究人員研究了最初對(duì) TRAIL 敏感的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系。然后他們首先對(duì)細(xì)胞進(jìn)行低劑量的 TRAIL 處理，取出存活的細(xì)胞，讓它們繁殖，然后再次以稍高的劑量將它們暴露在 TRAIL 中。他們多次重復(fù)這個(gè)過程。

這種緩慢提高 TRAIL 暴露水平的過程持續(xù)了大約六個(gè)月。根據(jù) Ba?c?-Önder 的說法，由于該論文的主要作者、博士后研究員 Ahmet Cingöz 的頑強(qiáng)工作，盡管大流行、她自己與癌癥的斗爭(zhēng)以及其他挫折，這項(xiàng)長期而持續(xù)的努力還是取得了成功。

半年后，科學(xué)家們的細(xì)胞群具有一致的 TRAIL 抗性，這種狀態(tài)在去除腫瘤細(xì)胞殺傷劑后仍然存在很長時(shí)間。研究小組在進(jìn)一步的研究中使用這些細(xì)胞系來破譯 TRAIL 耐藥性背后的奧秘。耐藥和敏感細(xì)胞的基因測(cè)序表明炎癥信號(hào)的變化可能在獲得耐藥性方面發(fā)揮重要作用。這些信息可能會(huì)導(dǎo)致新的治療策略。

研究人員隨后發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑硼替佐米克服了 TRAIL 耐藥性，而其他類別的藥物則沒有。因此，一種治療方法是使用正確的輔助劑，一種蛋白酶體抑制劑，以及 TRAIL。

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