靶向突變RAS蛋白的新方法為癌癥患者帶來(lái)希望

隨著 10 年的努力取得成果，南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué) (MUSC) 霍林斯癌癥中心研究員 John O'Bryan 博士及其同事展示了一種新的治療方法來(lái)阻斷癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的蛋白質(zhì).這些原理驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)于 2 月 8 日發(fā)表在Cell Reports上。這項(xiàng)工作涉及使用小分子抑制致癌蛋白R(shí)AS，為臨床抗癌療法的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，今年將診斷出 190 萬(wàn)例新的癌癥病例?；趯?duì)更有效療法的迫切需求，研究人員一直在尋找可能影響許多癌癥的難以捉摸的療法。

南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞與分子藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系教授 O'Bryan 說(shuō)：“RAS 是細(xì)胞增殖最核心和最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子之一，也是最“在癌癥中發(fā)生突變。突變的 RAS 驅(qū)動(dòng)腫瘤的生長(zhǎng)。這使其成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。”

RAS 蛋白家族在近 20% 的人類腫瘤中發(fā)生突變;然而，針對(duì)這一目標(biāo)的藥物開發(fā)進(jìn)展甚微。“將 RAS 視為一個(gè)不會(huì)讓任何東西與之結(jié)合的光滑球。直到最近，人們還認(rèn)為突變 RAS 不能被藥物靶向。現(xiàn)在有一種 FDA 批準(zhǔn)的用于肺癌突變 RAS 的藥物，這表明在某些情況下，有可能靶向突變 RAS，”O'Bryan 說(shuō)。

O'Bryan 說(shuō)，新藥 sotorasib 靶向一種突變形式的 RAS，這種突變形式僅發(fā)生在不到 3% 的人類癌癥中，因此這種新藥在多種類型的癌癥中并不是很有用。他的治療靶向突變 RAS 的新方法更有希望，因?yàn)樗锌赡茉诙喾N癌癥中與多種 RAS 突變形式一起工作。

“胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌是四種最致命的癌癥中的三種，它們的生長(zhǎng)是由 RAS 蛋白的突變驅(qū)動(dòng)的。因此，成功靶向突變 RAS 對(duì)患者具有重大意義，”O'Bryan 說(shuō)。

以 RAS 為目標(biāo)的挑戰(zhàn)在于其運(yùn)作方式。它具有通過(guò)與稱為核苷酸的其他分子結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)的“開”和“關(guān)”狀態(tài)。當(dāng)它在打開和關(guān)閉模式之間切換時(shí)，還有第三種狀態(tài)稱為無(wú)核苷酸狀態(tài)。然而，RAS 蛋白在如此短的時(shí)間內(nèi)處于無(wú)核苷酸狀態(tài)，以至于以前認(rèn)為 RAS 在這種非常短暫的狀態(tài)下不能成為目標(biāo)。

O'Bryan 的合作者來(lái)自紐約大學(xué)珀?duì)栺R特癌癥中心的 Shohei Koide 博士開發(fā)了單體技術(shù)，克服了靶向無(wú)核苷酸 RAS 的挑戰(zhàn)。單體是小的合成結(jié)合蛋白，可以設(shè)計(jì)為附著在細(xì)胞內(nèi)外的細(xì)胞靶標(biāo)上。以前，靶向無(wú)核苷酸的 RAS 突變體被認(rèn)為是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)。

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