大學李嘉誠醫(yī)學院臨床醫(yī)學院病理學系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的肝癌細胞代謝機制，即利用巨胞飲作用(一種內吞過程)吞噬細胞外蛋白作為燃料，以支持肝細胞癌(HCC)在缺氧(缺氧)下無限生長。
這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向巨胞飲作用可能代表一種新的有效治療HCC的方法。該研究結果現(xiàn)已發(fā)表在《自然通訊》上。
HCC是最常見的原發(fā)性肝癌。在，肝癌是第五大常見癌癥，也是第三大致命癌癥。盡管治療選擇越來越多，但晚期HCC患者的中位預期壽命仍不到兩年。
血液輸送氧氣，這是HCC的重要營養(yǎng)素。然而，由于腫瘤的生長速度異常高，包括HCC在內的實體瘤中的氧含量通常低于正常器官，遠遠超過血管的生長。HCC細胞通過穩(wěn)定一種稱為缺氧誘導因子-1(HIF-1)的轉錄因子對這種“營養(yǎng)壓力”具有高度適應性，因此對缺氧具有恢復力。
HKUMed的研究發(fā)現(xiàn)了一種新的基因EHD2，它受HIF-1的調控，它啟動了一個依賴于大胞飲作用的代謝程序，以促進HCC細胞在“營養(yǎng)壓力”下適應和增殖。該研究還表明，治療性靶向巨胞飲通路可以有效抑制HCC。
巨胞飲作用是一種內吞途徑，允許細胞吞噬細胞外蛋白質。通過共聚焦顯微鏡顯示，缺氧可使HCC細胞表現(xiàn)出5-10倍的巨胞飲水平誘導。通過質譜分析，HKUMed團隊還發(fā)現(xiàn)被吞噬的蛋白質被消化并降解為氨基酸，這些氨基酸反過來又成為支持HCC細胞增殖的燃料。
該過程由HIF-1介導，HIF-1轉錄激活稱為EH結構域的蛋白質2(EHD2)的新基因，驅動膜皺褶形成，是巨胞飲作用的第一步也是關鍵步驟。小鼠中EHD2的缺失阻止了HCC的發(fā)展。在小鼠HCC模型中，HIF抑制劑、地高辛或巨胞飲抑制劑IPA-3的治療也實現(xiàn)了超過50%的腫瘤負荷抑制。
更重要的是，在約40%的HCC患者中，EHD2顯著過表達至少兩倍?？傊?，該研究表明HIF-1/EHD2介導的巨胞飲作用支持HCC生長。抑制巨胞飲作用代表了一種有效的HCC治療方法。
“肝癌的預后很差，部分原因是它的癌細胞足夠聰明，可以找到在貧困條件下生存的方法。因此，了解肝癌的生物學和代謝對于確定有效的治療靶點和治療方法至關重要，”卡門博士說黃澤雷，大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學院病理學系副教授。
“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝癌細胞將開始適應替代的和不尋常的代謝程序，以從環(huán)境中清除蛋白質作為營養(yǎng)來源。此外，鑒定的HIF-1/EHD2途徑支持巨胞飲介導的癌癥代謝重編程，為設計針對巨胞飲作用的創(chuàng)新癌癥治療策略提供重要的分子基礎。需要注意的是，缺氧不僅限于肝癌，而是所有實體癌。因此，我們的發(fā)現(xiàn)也將適用于其他癌癥類型。
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