SPOP 是前列腺癌中突變最多的蛋白質，在子宮內膜癌、子宮癌和其他癌癥中發(fā)揮作用。盡管具有如此重要的意義，但人們對 SPOP 突變如何驅動癌癥的了解還不完全。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家使用冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 捕獲了整個 SPOP 組件的第一個 3D 結構。今天發(fā)表在Molecular Cell上的這項研究揭示了以前未知的 SPOP 界面，這些界面含有成簇的致癌突變。
SPOP 的正常功能是控制細胞內某些蛋白質的水平。當 SPOP 通過突變失調時，它會在細胞中造成顯著影響，因為蛋白質水平會發(fā)生變化，從而引發(fā)異常行為。SPOP 可能不是點燃癌癥的明火，但如果處理不當，它可能會點燃導火索。
“前列腺癌相關突變已被充分理解，”圣裘德結構生物學系通訊作者 Tanja Mittag 博士說。“它們位于底物結合位點，阻止 SPOP 識別其底物。但在子宮內膜癌和其他癌癥患者中發(fā)現的突變令人費解。突變位點似乎對 SPOP 功能并不重要，至少從以前的結構來看是這樣。 “
全局理解
使用低溫 EM 確定 SPOP 的 3D 結構使研究人員能夠深入了解驅動這種蛋白質在正常狀態(tài)下和在癌癥中發(fā)生突變時的功能的潛在機制。通過觀察 SPOP 低聚物的組裝方式，研究人員能夠確定蛋白質區(qū)域之間的關鍵相互作用，這是以前從未見過的。這些正是子宮內膜癌發(fā)生突變的區(qū)域。
“一旦我們有了 SPOP 的 3D 結構，我們就可以看到缺失的拼圖碎片對于理解 SPOP 在癌癥中的作用具有內在的重要性，”共同第一作者 Matthew Cuneo 博士說。裘德結構生物學系。“我們現在能夠看到，我們最初認為沒有功能重要性的 SPOP 區(qū)域實際上是 SPOP 組裝和生物學的關鍵。”
一個突變，戲劇性的效果
以前的研究表明，SPOP 蛋白組裝成長絲。然而，科學家們可以看出，全貌尚未揭開，因為某些突變出乎意料地影響了這條細絲。
例如，MATH 域(結合底物的 SPOP 部分)中的突變會影響蛋白質在細胞中組裝和停留的傾向。研究人員還觀察了單個突變如何顯著影響蛋白質形成細絲的方式。突變將 MATH 域鎖定到位的界面完全改變了蛋白質的組裝，從單絲變?yōu)榫哂薪豢椩谝黄鸬?MATH 域的雙絲。
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