由貝勒醫(yī)學院的科學家領導的一個國際研究小組對神經纖維蛋白的功能有了新的認識，神經纖維蛋白是一種由 NF1 基因產生的腫瘤抑制因子。眾所周知，神經纖維蛋白通過抑制稱為 Ras 的癌癥驅動因子的活性來抑制癌癥的生長。這項新研究揭示了神經纖維蛋白以前未知的功能——直接抑制由雌激素受體-α (ER) 控制的基因表達。因此，當神經纖維蛋白丟失時，Ras 和 ER 功能都被激活，導致 ER+ 乳腺癌的治療抵抗和轉移。
這些發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在Cancer Cell中，表明治療方法必須結合兩種不同的藥物，一種 SERD(例如，氟維司群)來降解 ER 和一種 MEK 抑制劑(例如，selumetinib 或 binimetinib)來抑制 Ras 下游信號，以便有效地治療神經纖維蛋白耗盡的 ER+乳腺癌。當在動物模型中測試這種聯(lián)合療法時，結果是腫瘤消退。下一步是開始對這種治療方法在患者身上的有效性進行臨床試驗。
神經纖維蛋白丟失導致他莫昔芬和芳香化酶抑制劑耐藥
該團隊在 2018 年發(fā)表的一項研究( Nature Communications)中首先研究了神經纖維蛋白丟失的重要性，該研究對腫瘤 DNA 進行測序以尋找可以促進對他莫昔芬產生耐藥性的突變，他莫昔芬通常用于預防 ER+ 乳腺癌的復發(fā)。
“當我們檢查 NF1 的突變模式時，我們觀察到只有當神經纖維蛋白丟失時才會出現(xiàn)不良的患者預后，而不是通過選擇性影響 Ras 調節(jié)的突變。這向我們表明神經纖維蛋白可能具有不止一種功能，”埃里克博士說C. Chang，該論文的兩位資深作者之一，分子和細胞生物學系副教授，Dan L Duncan 綜合癌癥中心 Lester 和 Sue Smith 乳腺中心的成員。
這一想法引發(fā)了研究，由 Chang 實驗室的 Zeyi Zheng 博士帶頭研究神經纖維蛋白在 ER+ 乳腺癌細胞中的功能。他的一項早期實驗表明，當 NF1 的表達受到抑制(模擬腫瘤中神經纖維蛋白的丟失)時，由此產生的 ER+ 乳腺癌細胞反而受到他莫昔芬的刺激，并且不像往常那樣受到抑制。此外，這些神經纖維蛋白耗盡的細胞對極低濃度的雌二醇(一種雌激素)變得敏感。
“這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關性立即顯而易見，因為它表明當神經纖維蛋白被腫瘤丟失時，降低癌細胞可用雌激素水平的他莫昔芬或芳香酶抑制劑將是錯誤的治療選擇，”共同資深作者說馬修·埃利斯 (Matthew Ellis) 博士是萊斯特和蘇·史密斯乳房中心的教授兼主任，也是貝勒大學的麥克奈爾學者。
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