嚴重精神分裂癥患者的罕見基因變異

哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心和貝勒醫(yī)學院的研究人員報告說，檢查嚴重精神分裂癥患者的基因突變可以提高檢測與疾病相關的罕見基因變異的能力。該團隊在《美國國家科學院院刊》上發(fā)表了其研究(“嚴重精神分裂癥中的高影響罕見遺傳變異”)。

這項研究是在歐文醫(yī)學中心進行的，由醫(yī)學博士安東尼·佐格比(AnthonyZoghbi)領導，他現(xiàn)在是貝勒醫(yī)學院分子和人類遺傳學、精神病學和行為科學助理教授。

精神分裂癥患者有多種可觀察到的癥狀。在這項研究中，科學家們把重點放在了這一范圍的最極端——一組112名患有嚴重、極難治療的精神分裂癥患者，他們需要在紐約州住院機構長期住院。

該研究的通訊作者、BethK.還有貝勒大學的StuartC.Yudofsky學者。

佐格比和他的團隊檢查了一組“不耐受”基因的突變，這些基因在健康的普通人群中很少發(fā)生突變。他們進行了基因測序，并檢查了影響三組基因功能的罕見破壞性變異的負擔：嚴重精神分裂癥患者、典型精神分裂癥患者和健康個體對照組。

超過48%的極度難治性精神分裂癥患者攜帶至少一種罕見的破壞性變異，而典型精神分裂癥患者和對照組的這一比例約為30%和25%。與典型精神分裂癥組相比，嚴重精神分裂癥組先前與精神分裂癥相關的基因的變異負擔也更高。

“極端表型測序已鑒定出許多復雜疾病的高影響力罕見遺傳變異，但尚未應用于嚴重精神分裂癥的研究。我們對112名患有嚴重、極難治療的精神分裂癥患者、218名患有典型精神分裂癥的患者以及4,929名對照者進行了測序。我們比較了嚴重、極難治療的精神分裂癥、典型精神分裂癥和突變不耐受基因對照之間罕見的、破壞性的錯義和功能喪失變異的負擔，”研究人員寫道。

“患有嚴重、極度難治性精神分裂癥的個體患有罕見的功能喪失(比值比，1.91;95%CI，1.39至2.63;P=7.8×10-5)和不耐受基因中的破壞性錯義變異。(比值比，2.90;95%CI，2.02至4.15;P=3.2×10-9)。總共48.2%的嚴重、極度難治性精神分裂癥患者在不耐受基因中攜帶至少一種罕見的、破壞性的錯義或功能喪失變異，而典型精神分裂癥患者的這一比例為29.8%(比值比，2.18;95%CI)，1.33至3.60;P=1.6×10−3)和25.4%的對照(比值比，2.74;95%CI，1.85至4.06;P=2.9×10−7)。

“限制先前與精神分裂癥風險相關的基因加強了富集，患有嚴重、極度難治性精神分裂癥的個體中有8.9%攜帶破壞性錯義或功能喪失變異，而典型精神分裂癥的這一比例為2.3%(優(yōu)勢比為5.48;95)%CI，1.52至19.74;P=0.02)和對照的1.6%(比值比，5.82;95%CI，3.00至11.28;P=2.6×10-8)。

“這些結果證明了精神遺傳學中極端表型病例選擇的力量以及增強精神分裂癥基因發(fā)現(xiàn)工作的方法。”

“我們認為這種研究方法可能成為一種新的范式，試圖了解如何通過關注受疾病嚴重影響的個體來豐富精神疾病中的遺傳信號，”同時也是精神病學主任的佐格比說。貝勒大學門寧格精神病學和行為科學系的遺傳學

識別嚴重精神分裂癥患者的罕見變異風險因素可以更好地了解預后和治療耐藥性，并為受這種疾病影響的家庭提供更多遺傳咨詢的機會。佐格比認為，這項研究還可能為未來針對精神分裂癥相關基因突變的治療研究奠定基礎。

他說：“我們希望這項研究為這些因病情嚴重而經(jīng)常被排除在前沿研究之外的患者帶來光明和關注。”

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