嚴(yán)重精神分裂癥患者的罕見基因變異

哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心和貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)告說(shuō)，檢查嚴(yán)重精神分裂癥患者的基因突變可以提高檢測(cè)與疾病相關(guān)的罕見基因變異的能力。該團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上發(fā)表了其研究(“嚴(yán)重精神分裂癥中的高影響罕見遺傳變異”)。

這項(xiàng)研究是在歐文醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的，由醫(yī)學(xué)博士安東尼·佐格比(AnthonyZoghbi)領(lǐng)導(dǎo)，他現(xiàn)在是貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)、精神病學(xué)和行為科學(xué)助理教授。

精神分裂癥患者有多種可觀察到的癥狀。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們把重點(diǎn)放在了這一范圍的最極端——一組112名患有嚴(yán)重、極難治療的精神分裂癥患者，他們需要在紐約州住院機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期住院。

該研究的通訊作者、BethK.還有貝勒大學(xué)的StuartC.Yudofsky學(xué)者。

佐格比和他的團(tuán)隊(duì)檢查了一組“不耐受”基因的突變，這些基因在健康的普通人群中很少發(fā)生突變。他們進(jìn)行了基因測(cè)序，并檢查了影響三組基因功能的罕見破壞性變異的負(fù)擔(dān)：嚴(yán)重精神分裂癥患者、典型精神分裂癥患者和健康個(gè)體對(duì)照組。

超過48%的極度難治性精神分裂癥患者攜帶至少一種罕見的破壞性變異，而典型精神分裂癥患者和對(duì)照組的這一比例約為30%和25%。與典型精神分裂癥組相比，嚴(yán)重精神分裂癥組先前與精神分裂癥相關(guān)的基因的變異負(fù)擔(dān)也更高。

“極端表型測(cè)序已鑒定出許多復(fù)雜疾病的高影響力罕見遺傳變異，但尚未應(yīng)用于嚴(yán)重精神分裂癥的研究。我們對(duì)112名患有嚴(yán)重、極難治療的精神分裂癥患者、218名患有典型精神分裂癥的患者以及4,929名對(duì)照者進(jìn)行了測(cè)序。我們比較了嚴(yán)重、極難治療的精神分裂癥、典型精神分裂癥和突變不耐受基因?qū)φ罩g罕見的、破壞性的錯(cuò)義和功能喪失變異的負(fù)擔(dān)，”研究人員寫道。

“患有嚴(yán)重、極度難治性精神分裂癥的個(gè)體患有罕見的功能喪失(比值比，1.91;95%CI，1.39至2.63;P=7.8×10-5)和不耐受基因中的破壞性錯(cuò)義變異。(比值比，2.90;95%CI，2.02至4.15;P=3.2×10-9)。總共48.2%的嚴(yán)重、極度難治性精神分裂癥患者在不耐受基因中攜帶至少一種罕見的、破壞性的錯(cuò)義或功能喪失變異，而典型精神分裂癥患者的這一比例為29.8%(比值比，2.18;95%CI)，1.33至3.60;P=1.6×10−3)和25.4%的對(duì)照(比值比，2.74;95%CI，1.85至4.06;P=2.9×10−7)。

“限制先前與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因加強(qiáng)了富集，患有嚴(yán)重、極度難治性精神分裂癥的個(gè)體中有8.9%攜帶破壞性錯(cuò)義或功能喪失變異，而典型精神分裂癥的這一比例為2.3%(優(yōu)勢(shì)比為5.48;95)%CI，1.52至19.74;P=0.02)和對(duì)照的1.6%(比值比，5.82;95%CI，3.00至11.28;P=2.6×10-8)。

“這些結(jié)果證明了精神遺傳學(xué)中極端表型病例選擇的力量以及增強(qiáng)精神分裂癥基因發(fā)現(xiàn)工作的方法。”

“我們認(rèn)為這種研究方法可能成為一種新的范式，試圖了解如何通過關(guān)注受疾病嚴(yán)重影響的個(gè)體來(lái)豐富精神疾病中的遺傳信號(hào)，”同時(shí)也是精神病學(xué)主任的佐格比說(shuō)。貝勒大學(xué)門寧格精神病學(xué)和行為科學(xué)系的遺傳學(xué)

識(shí)別嚴(yán)重精神分裂癥患者的罕見變異風(fēng)險(xiǎn)因素可以更好地了解預(yù)后和治療耐藥性，并為受這種疾病影響的家庭提供更多遺傳咨詢的機(jī)會(huì)。佐格比認(rèn)為，這項(xiàng)研究還可能為未來(lái)針對(duì)精神分裂癥相關(guān)基因突變的治療研究奠定基礎(chǔ)。

他說(shuō)：“我們希望這項(xiàng)研究為這些因病情嚴(yán)重而經(jīng)常被排除在前沿研究之外的患者帶來(lái)光明和關(guān)注。”

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