雷特綜合征是一種罕見的破壞性神經系統(tǒng)疾病，主要影響年輕女孩，表現(xiàn)為行走和說話能力受損，以及典型的“扭手”動作、癲癇發(fā)作和認知障礙。這種無法治愈的疾病是由甲基 CpG 結合蛋白 2 (MECP2) 基因突變引起的，該突變削弱了 MeCP2 蛋白在調節(jié)腦細胞中許多基因活性方面的作用。
貝勒醫(yī)學院杰出服務教授、德克薩斯兒童醫(yī)院簡和丹鄧肯神經學研究所 (Duncan NRI)，以及加州大學伯克利分校李嘉誠校長生物學講座教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員 Robert Tjian 博士。該研究發(fā)表在《基因與發(fā)育》雜志上。
利用先進的高分辨率、單分子成像技術，該團隊以極高的分子精度揭示了 G118E 突變如何影響 MeCP2 蛋白-DNA 相互作用的動態(tài)。該研究為創(chuàng)新人類疾病發(fā)現(xiàn)研究的下一個前沿奠定了基礎，并揭示了開發(fā)雷特綜合征潛在療法的新篩選策略。
1999 年，Zoghbi 博士和她的研究團隊首次發(fā)現(xiàn)MECP2基因突變是雷特綜合征的病因。此后，他們繼續(xù)研究這種罕見的神經系統(tǒng)疾病，并在 Rett 和其他MECP2相關疾病方面取得了多項里程碑式的發(fā)現(xiàn)。
“這項研究描述了一種 MECP2 突變，這種突變以前在醫(yī)學文獻中從未描述過，而且我們對其生物學效應一無所知，”霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員 Zoghbi 博士說。“因此，我們設計了實驗來了解這種新突變如何影響 MeCP2 功能并導致 Rett。”
領導這項研究的 Zoghbi 實驗室博士后周健博士說：“我們的第一步是在實驗室中建立攜帶這種特定突變的疾病模型。”“我們采用了誘導多能干細胞(iPSC)，它具有無限的潛力，可以在細胞培養(yǎng)皿中轉化為任何類型的人類細胞。使用某些生長因子，我們誘導它們變成神經元。從這些研究中，我們了解到與源自具有正常 MECP2 基因拷貝的細胞的神經元相比，從 G118E 突變干細胞獲得的神經元中 MeCP2 蛋白水平顯著降低。”
接下來，研究團隊利用CRISPR-Cas9技術生成了G118E突變的小鼠模型，以測試其對活體動物生理和行為的影響。與他們在培養(yǎng)神經元中的發(fā)現(xiàn)一致，他們發(fā)現(xiàn) G118E 小鼠神經元中的 MeCP2 水平比健康小鼠降低了 40%。他們還發(fā)現(xiàn)這種蛋白質與 DNA 結合的能力在全基因組范圍內降低。此外，G118E小鼠表現(xiàn)出類似Rett的癥狀，這共同證實了這種突變的致病潛力。
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