糾正基因表達(dá)不足的新方法

根據(jù)《自然通訊》發(fā)表的一項(xiàng)研究，一種能夠結(jié)合mRNA并調(diào)節(jié)基因表達(dá)的新分子技術(shù)可能為治療由單倍體不足或缺乏一個(gè)功能基因拷貝引起的疾病提供新途徑。

信使RNA(mRNA)包含DNA產(chǎn)生蛋白質(zhì)的指令。許多疾病，包括癌癥和許多遺傳性疾病，都是由基因表達(dá)不足和蛋白質(zhì)表達(dá)不足引起的，但很少有策略可以在分子水平上糾正這種失調(diào)。

這項(xiàng)新技術(shù)被稱為“翻譯激活RNA”(taRNA)，由小分子組成主席AlfredL.GeorgeJr.醫(yī)學(xué)博士和阿爾弗雷德·牛頓·理查茲(AlfredNewtonRichards)表示，這項(xiàng)組成，可附著在特定的mRNA分子上，從而直接控制它們翻譯成蛋白質(zhì)。藥理學(xué)教授和該研究的合著者。

“這項(xiàng)技術(shù)為一種在蛋白質(zhì)水平上增強(qiáng)基因表達(dá)的新方法打開(kāi)了大門。敲低基因的方法有很多，但上調(diào)基因并從基因拷貝中產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)的方法卻很少。該基因不會(huì)因突變而失效，”喬治說(shuō)，他也是藥物基因組學(xué)中心的主任。

這項(xiàng)研究是一項(xiàng)合作成果喬治和芝加哥大學(xué)化學(xué)教授布萊恩·迪金森博士(該論文的資深作者)之間的

在這項(xiàng)研究中，研究人員將RNA分子內(nèi)的序列片段組合起來(lái)，創(chuàng)建了能夠靶向PTEN(一種已知可作為有效腫瘤抑制劑的mRNA)和ABCA7(一種經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者中存在缺陷的mRNA)的taRNA。將taRNA注入培養(yǎng)的人類細(xì)胞后，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種mRNA的水平均有所增加。

然后，研究人員在侵襲性三陰性乳腺癌人類樣本中對(duì)mRNA進(jìn)行編程，使其與PTEN和CDKN1A(另一種與腫瘤抑制相關(guān)的基因)結(jié)合。研究表明，注射taRNA后，腫瘤生長(zhǎng)減慢了一半。

George和他的合作者隨后利用taRNA刺激人類神經(jīng)元中SYNGAP1的產(chǎn)生。SYNGAP1是突觸活動(dòng)的主要調(diào)節(jié)因子，出生時(shí)僅具有該基因一個(gè)功能副本的兒童會(huì)患有癲癇癥和神經(jīng)發(fā)育嚴(yán)重受損。

根據(jù)這項(xiàng)研究，喬治實(shí)驗(yàn)室中接受taRNA的患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的人類神經(jīng)元顯示SYNGAP1蛋白恢復(fù)到正常水平。

喬治說(shuō)，這項(xiàng)研究的結(jié)果為治療由基因和蛋白質(zhì)表達(dá)不足引起的各種疾病提供了一種有前途的新策略。

“這種方法在人類神經(jīng)元中發(fā)揮作用的事實(shí)非常令人興奮，”喬治說(shuō)。“有許多技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室的人工系統(tǒng)中有效，但在人體細(xì)胞中效果不佳。人類神經(jīng)元尤其具有挑戰(zhàn)性。”

喬治說(shuō)，這項(xiàng)研究是機(jī)構(gòu)合作推動(dòng)新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)很好的例子。

“西北大學(xué)的教師投入了大量精力，從患有罕見(jiàn)神經(jīng)遺傳和神經(jīng)發(fā)育障礙(例如SYNGAP1相關(guān)智力障礙)的兒童中開(kāi)發(fā)細(xì)胞系。這種細(xì)胞資源是測(cè)試新治療策略的金礦，就像本文中介紹的那樣，“喬治說(shuō)。

“這項(xiàng)研究是芝加哥機(jī)構(gòu)之間以及化學(xué)生物學(xué)家和我的實(shí)驗(yàn)室之間合作的一個(gè)很好的例子，該實(shí)驗(yàn)室利用疾病的干細(xì)胞模型研究人類疾病。”

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