佛羅里達州斯克里普斯研究所的研究人員開發(fā)了一種新方法，通過靶向形成 α-突觸核蛋白的 mRNA 來抵消 α-突觸核蛋白水平。該策略通過解決神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法打開了許多研究大門。
在PNAS發(fā)表的一篇論文“通過用核糖核酸酶靶向嵌合體靶向其結(jié)構(gòu) mRNA 來降低本質(zhì)上無序的蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白水平”中，該團隊介紹了 Synucleozid-2.0 和 Syn-RiboTAC，這是一種 mRNA 結(jié)合和降解二重奏，允許通過靶向編碼 mRNA 來調(diào)節(jié)高度不可成藥的蛋白質(zhì) α-突觸核蛋白。
神經(jīng)退行性疾病，尤其是帕金森病 (PD)，由于難以靶向特定蛋白質(zhì)(如 α-突觸核蛋白)，而這些蛋白質(zhì)的水平隨著疾病進展而增加，因此帶來了重大的治療挑戰(zhàn)。
傳統(tǒng)方法(例如抗體或反義寡核苷酸)在靶向本質(zhì)上無序的蛋白質(zhì)(如 α-突觸核蛋白)時受到限制，因為它們?nèi)狈Ψ€(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)、典型的小分子結(jié)合位點或口袋，而這些通常是藥物化合物的常規(guī)靶點。
通過創(chuàng)建一種在形成蛋白質(zhì)之前靶向編碼 mRNA 結(jié)構(gòu)的方法，研究人員創(chuàng)建了一種工具，可以通過限制其初始生產(chǎn)水平來繞過靶向完全形成的蛋白質(zhì)的困難。
在 PD 患者來源的神經(jīng)元中，Syn-RiboTAC 間接恢復(fù)了大約一半失調(diào)基因的表達。α-突觸核蛋白水平的降低可能允許恢復(fù)一些因其異常積累而破壞的失調(diào)基因。α-突觸核蛋白減少的下游效應(yīng)還可以減輕細胞應(yīng)激，使細胞恢復(fù)正常功能和基因表達模式。
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