如何將 mRNA 療法遞送到細胞中

DNA(脫氧核糖核酸)包含生命發(fā)展和維持所需的遺傳信息。該信息由信使核糖核酸 (mRNA) 傳遞以制造蛋白質?；?mRNA 的療法有潛力解決包括癌癥和心血管疾病在內的多種疾病的未滿足需求。可以將 mRNA 傳遞到細胞中以觸發(fā)目標蛋白質的產生、降解或修飾，這是其他方法無法做到的。這種模式的一個關鍵挑戰(zhàn)是能夠將 mRNA 傳遞到細胞內，以便將其翻譯成蛋白質。mRNA 可以裝入脂質納米顆粒 (LNP) 中——脂肪的小氣泡——保護 mRNA 并將其運送到細胞中。然而，這個過程并不簡單，

MPI-CBG 主任 Marino Zerial 團隊的研究人員是使用高分辨率顯微鏡可視化細胞中分子(例如 mRNA)的細胞進入途徑的專家。他們與阿斯利康 (AstraZeneca) 的科學家合作，后者為研究人員提供了脂質納米顆粒原型，這些原型是他們開發(fā)的用于追蹤細胞內 mRNA 的治療方法。該研究發(fā)表在《細胞生物學雜志》上。

“要交付，mRNA 必須經過長途跋涉。封閉在脂肪 LNP 氣泡中，它需要首先進入細胞，”Marino Zerial 解釋說。“LNP 到達細胞表面，在那里它們與受體結合。然后它們被吸收到稱為內體的特殊膜封閉隔室中。此時，mRNA 位于細胞內部，但被兩個屏障包圍，即脂肪泡和內體壁或更準確地說是膜。mRNA 面臨的挑戰(zhàn)是逃離這兩個障礙以到達細胞質，在那里它作為制造蛋白質的模板。我們知道只有一小部分 RNA 分子能夠逃逸到細胞質中。”內化的貨物分子，如 LNP，首先被運輸?shù)?ldquo;早期”內體。這些是物流中心，將貨物分子分配到細胞中的各個目的地。它們要么將分子再循環(huán)到細胞表面，要么在晚期內體和溶酶體中降解它們。到目前為止，人們認為 mRNA 從晚期內體中逃逸，利用了它們的酸性含量。“通過單分子顯微鏡技術”，該研究的第一作者 Prasath Paramasivam 解釋說，“我們可以第一次看到細胞內體內 LNP 中的 mRNA。我們還捕獲了 mRNA 的實際逃逸，這種逃逸發(fā)生在循環(huán)內體的小管中，這些小管只是輕度酸性。”“我們的結果表明，將 LNP-mRNA 發(fā)送到晚期內體會適得其反，只會增加細胞毒性。 ” Zerial 說。這些發(fā)現(xiàn)有助于更詳細地了解 mRNA 從內體中逃逸的機制。

Marino Zerial 總結道：“由于內體逃逸效率低，mRNA 的 LNP 遞送系統(tǒng)需要高劑量。了解 mRNA 的去向以及它如何逃離內體使我們能夠開發(fā)出更好的載體，以更低的劑量實現(xiàn)更有效的遞送。我們可以改進 mRNA 遞送系統(tǒng)，使其可用于治療應用，例如癌癥治療。”

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