該研究闡明了自身免疫性疾病背后的表觀遺傳機(jī)制

巴西圣保羅大學(xué)(USP)的一組研究人員使用了一種名為CRISPR/Cas9的DNA編輯工具來操縱與自我攻擊性T淋巴細(xì)胞相關(guān)的基因，這些T淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)誘發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性多聚糖綜合征1型(APS) -1和1型糖尿病。

最近，作用于胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞(mTECs)的自身免疫調(diào)節(jié)因子或“Aire”基因被描述為在控制“侵襲性自身免疫”中發(fā)揮重要作用——當(dāng)人類免疫系統(tǒng)有時(shí)無法識(shí)別組織時(shí)，如何定義？器官作為健康的身體部分，攻擊它們就好像它們是有害的入侵者。

“我們首次使用CRISPR/Cas9阻斷在Aire中培養(yǎng)的小鼠的mTEC，并研究該基因功能喪失的影響，”圣保羅研究基金會(huì)-FAPESP支持的研究項(xiàng)目協(xié)調(diào)員熱拉爾多阿萊西奧帕索斯說。

他是里貝羅普雷托醫(yī)學(xué)院(FMRP)和里貝羅普雷托牙科學(xué)校(FORP)的教授。他說，CRISPR/Cas9的使用為模仿在自身免疫性疾病患者中發(fā)現(xiàn)的Aire突變開辟了重要的新研究前景。

帕索斯說：“這將極大地促進(jìn)致病性Aire突變影響的研究?！叭祟惡托∈蟮幕蚪M在DNA序列上非常相似[80%以上相同]，因此我們可以繼續(xù)在小鼠細(xì)胞上使用CRISPR/Cas9來研究人類侵襲性自身免疫的機(jī)制，并在未來嘗試控制它們?！?

最近發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》上的一篇文章顯示了這項(xiàng)研究的主要結(jié)果。還研究了FMRP大學(xué)塞薩爾奧古斯托斯帕克-埃爾南德斯的碩士論文。

APS-1患者有變異型Aire。

正如帕索斯解釋的那樣，自身免疫性疾病是由自身抗體(針對(duì)生物體的抗體)或自我攻擊的T淋巴細(xì)胞引起的。這些細(xì)胞起源于胸腺細(xì)胞，在胸腺(位于胸部中間胸骨后的腺體)中受到“教育”，不會(huì)攻擊自身生物體的元素。

當(dāng)這種教育失敗時(shí)，胸腺允許自我攻擊的T淋巴細(xì)胞逃逸到體內(nèi)。它們可能攻擊腎上腺或腎上腺(引起APS-1)或胰腺和其他器官，在那里它們會(huì)破壞產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞并導(dǎo)致發(fā)育。1型糖尿病。

免疫學(xué)領(lǐng)域的研究人員總是將Aire的功能與自我攻擊胸腺細(xì)胞的消除聯(lián)系起來，因?yàn)槔鏏PS-1患者的這種基因的DNA序列發(fā)生了突變，但直到現(xiàn)在，這種聯(lián)系從未得到無可辯駁的證實(shí)。

“我們決定測(cè)試Aire通過控制自身與mTEC的物理粘附或接觸來參與消除自侵襲性胸腺細(xì)胞的假設(shè)。沒有與mTEC的物理接觸，自發(fā)的胸腺細(xì)胞不會(huì)被消滅，”得到FAPESP支持的協(xié)調(diào)員說。項(xiàng)目。

編輯基因

研究人員懷疑，如果在自身免疫性疾病患者中發(fā)現(xiàn)Aire突變，一定意味著該基因失去了控制mTEC與自我攻擊胸腺細(xì)胞之間粘附的功能。

他們用CRISPR/Cas9破壞小鼠mTEC中Aire的DNA，引起基因突變，使其失去原有功能，從而驗(yàn)證了這一假說。

基因必須是完整的，沒有有害的突變才能正常工作。當(dāng)CRISPR/Cas9被用來破壞它們的DNA時(shí)，細(xì)胞會(huì)激活一個(gè)緊急“修復(fù)”系統(tǒng)，在它們死亡之前將兩條鏈再次拼接在一起。因?yàn)檫@種修復(fù)系統(tǒng)效率低下，細(xì)胞本身可能會(huì)在對(duì)目標(biāo)基因測(cè)序時(shí)出錯(cuò)，導(dǎo)致突變。

帕索斯解釋說：“突變的目標(biāo)基因通常會(huì)失去原有的功能，這會(huì)在突變細(xì)胞中造成一些問題。

FAPESP資助的研究發(fā)現(xiàn)，Aire-突變型mTECs在粘附胸腺細(xì)胞方面比其正常(野生型)對(duì)應(yīng)物更差。

當(dāng)他們對(duì)Aire突變體和野生型mTEC的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測(cè)序時(shí)，他們觀察到Aire還控制著編碼參與細(xì)胞-細(xì)胞粘附的蛋白質(zhì)的信使RNA序列(mRNA)。轉(zhuǎn)錄組是細(xì)胞中從編碼mRNA的蛋白質(zhì)到非編碼RNA的一整套R(shí)NA分子。

在之前的一項(xiàng)研究中，作為由Passos監(jiān)督的Nicole Pezzi碩士研究的一部分，研究人員使用了被稱為RNA干擾的基因沉默技術(shù)來證明Aire控制了mTEC和胸腺細(xì)胞之間的粘附。

FAPESP資助的研究、創(chuàng)新和交流中心(RIDCS)之一的炎癥性疾病研究中心(CRID)的子公司pazos說：“這些新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了Al參與mTEC和胸腺細(xì)胞之間粘附的理論，這是消除自侵襲性細(xì)胞和預(yù)防自身免疫疾病的關(guān)鍵過程。

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