疾病的變異如何導(dǎo)致各種自身免疫性疾??？

費城，2020年7月8日——來自費城兒童醫(yī)院(CHOP)的一組研究人員使用了一種新的方法來找出可能導(dǎo)致該疾病的基因組變化，從而確定了狼瘡的兩個新的潛在治療靶點，并為進一步的治療鋪平了道路。準(zhǔn)確識別其他自身免疫性疾病的致病變異。研究結(jié)果于《自然通訊》在線發(fā)布。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)利用整個基因組的變異、一個人的基因和一整套相關(guān)的脫氧核糖核酸來了解更多關(guān)于遺傳性疾病和特征的信息。這些研究通常會識別出數(shù)百種可能導(dǎo)致特定疾病的單核苷酸多態(tài)性或突變簇，但研究本身無法確定原因。這是因為絕大多數(shù)變異并不在基因本身，而是在中間的DNA中，而GWAS不一定能解決哪些基因受到疾病相關(guān)多態(tài)性的影響。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，目前尚無已知的治愈方法，可影響兒童和成人，少數(shù)民族患病率較高。雖然對狼瘡的幾項研究都集中在幼稚輔助性T細胞和其他血細胞上，但本研究的目的是關(guān)注卵泡輔助性T細胞，它們在狼瘡相關(guān)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著更重要的作用。研究人員沒有使用典型的GWAS方法，而是著手創(chuàng)建一個三維地圖，將變異體與它們可能調(diào)控的基因相匹配。他們的方法使用變異體作為“路標(biāo)”來識別正常組織中潛在的基因增強子。

CHOP空間和功能基因組學(xué)中心的聯(lián)合主任和資深成員Andrew D. Wells博士說：“在這項研究之前，還沒有為這種狼瘡相關(guān)細胞類型生成3D結(jié)構(gòu)基因組圖譜?！边@項研究的作者與斯特倫法格蘭特博士合作。“通過我們的方法，我們相信我們可以識別在狼瘡中沒有已知作用的基因和途徑?！?

利用這種方法，研究小組鑒定了3D基因附近的393個變異體，它們可能參與了3D基因的調(diào)控。這些變異體中大約90%被認(rèn)為是一維遠離它們的基因，但實際上它們在團隊創(chuàng)建的適當(dāng)三維地圖中非常接近。研究人員能夠識別兩種激酶，HIPK1和MINK1，它們以前在狼瘡中沒有已知的作用。當(dāng)這些酶靶向卵泡輔助性T細胞時，它們將抑制白細胞介素-21的產(chǎn)生，白細胞介素-21是一種參與調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生的細胞因子。

威爾斯說：“我們認(rèn)為HIPK1和MINK1可以成為狼瘡有價值的治療靶點，這迫切需要新的治療方法?！薄拔覀円蚕Ｍ捎梦覀冊谶@項研究中使用的方法，并將其應(yīng)用于其他自身免疫性疾病，并幫助找出更多的因果差異，否則它們可能只會被GWAS掩蓋?！?

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