自閉癥兒童的腦蛋白突變導(dǎo)致小鼠類似自閉癥的行為改變

阿拉巴馬州伯明翰——一種編碼自閉癥兒童大腦蛋白的全新基因突變被植入小鼠大腦。然后，這些小鼠表現(xiàn)出與人類自閉癥譜系障礙非常相似的特定行為的嚴(yán)重變化。

發(fā)表在《臨床研究雜志》上的一項(xiàng)研究的這一重大發(fā)現(xiàn)“為在自閉癥和注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)中觀察到的一些行為改變興奮的可能性提出了潛在的機(jī)制基礎(chǔ)——至少在一些患者中是如此，”阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的外科教授奧雷利奧加利博士說(shuō)。

這項(xiàng)研究由相應(yīng)的作者加里和馬克華萊士博士領(lǐng)導(dǎo)，他是神經(jīng)生物學(xué)家和范德比爾特大學(xué)的院長(zhǎng)。

研究的大腦蛋白質(zhì)是多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，或DAT。一些大腦神經(jīng)元從軸突末端釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。多巴胺穿過(guò)軸突和相鄰神經(jīng)元之間的連接或突觸，觸發(fā)神經(jīng)元的反應(yīng)。DAT——位于傳遞神經(jīng)元的膜中——具有多巴胺再攝取的功能，將突觸釋放的多巴胺泵回傳遞神經(jīng)元，從而終止接收神經(jīng)元的反應(yīng)。

大腦活動(dòng)涉及大腦中被稱為紋狀體的多巴胺系統(tǒng)，是運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、動(dòng)機(jī)、注意力和獎(jiǎng)勵(lì)處理的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。鑒于多巴胺系統(tǒng)在大腦關(guān)鍵功能中不可或缺的作用，毫無(wú)疑問(wèn)，這種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的失衡與包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病有關(guān)。濫用有海洛因、可卡因、速食、尼古丁等；雙相情感障礙；多動(dòng)癥；最近ASD。

Galli、Wallace和他的同事研究了在自閉癥兒童中發(fā)現(xiàn)的人類DAT基因突變。這種突變?cè)贒AT的第356位氨基酸上產(chǎn)生一個(gè)取代，即從蘇氨酸變?yōu)榈鞍彼?，因此這種突變DAT被稱為DAT T356M。

此前由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Galli教授和Eric Gouaux博士領(lǐng)導(dǎo)的研究將這種突變引入果蠅DAT在蒼蠅中，DAT T356M產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)增加、恐懼、重復(fù)活動(dòng)、社交互動(dòng)改變等異常行為，讓人聯(lián)想到自閉癥。細(xì)菌研究表明，與正常DAT相比，DAT T356M由內(nèi)向外轉(zhuǎn)動(dòng)，因此DAT T356M異常地將多巴胺泵出細(xì)胞而不是進(jìn)入細(xì)胞。

現(xiàn)在，加利、華萊士和醫(yī)學(xué)博士研究生加布里埃拉迪卡洛報(bào)道了第一項(xiàng)關(guān)于哺乳動(dòng)物大腦DAT T356M的研究。

具有兩個(gè)DAT T356M基因突變拷貝的純合小鼠表現(xiàn)出與人類ASD和ADHD相似行為的嚴(yán)重變化和腦生理的顯著變化。多動(dòng)癥是自閉癥的常見(jiàn)并發(fā)癥。相比之下，與正常小鼠相比，只有一個(gè)DAT T356M基因突變拷貝的小鼠沒(méi)有觀察到變化。

DAT T356M小鼠表現(xiàn)出社交互動(dòng)、社交支配和大理石埋葬的喪失。實(shí)驗(yàn)室老鼠天生的行為是由他們的調(diào)查欲望驅(qū)動(dòng)的。DAT T356M小鼠表現(xiàn)出重復(fù)進(jìn)食行為，增強(qiáng)了對(duì)如何在旋轉(zhuǎn)桿上保持平衡的學(xué)習(xí)，這與重復(fù)行為的傾向有關(guān)。

DAT T356M小鼠也表現(xiàn)出多動(dòng)，通過(guò)自發(fā)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加來(lái)測(cè)量。值得注意的是，當(dāng)用兩種不同的阻斷DAT活性的化合物處理小鼠時(shí)，它們的活性過(guò)度降低?！拔磥?lái)的工作應(yīng)該旨在確定阻斷d at是否可以消除或減輕在DAT T356M動(dòng)物中觀察到的更復(fù)雜的行為變化，”Galli說(shuō)。

社會(huì)行為和多動(dòng)的改變與DAT T356M小鼠腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的改變有關(guān)。在生理層面，研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺在受損紋狀體的神經(jīng)傳遞和清除。

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