在大型數(shù)據(jù)庫(kù)和斑馬魚(yú)研究之間的一系列研究中，范德比爾特的研究人員發(fā)現(xiàn)了血管生物學(xué)和眼睛疾病之間的聯(lián)系。
這項(xiàng)研究揭示了GRIK5基因一個(gè)意想不到的功能，展示了利用生物庫(kù)、電子健康檔案和斑馬魚(yú)發(fā)現(xiàn)人類(lèi)疾病遺傳機(jī)制的新范例。研究結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》上。
這種來(lái)回的方法主要涉及遺傳醫(yī)學(xué)系的兩個(gè)研究組：Eric Gamazon博士和Nancy Cox博士，他們利用計(jì)算遺傳學(xué)和大型數(shù)據(jù)庫(kù)，以及Gokhan云呂博士和Ela Knapik醫(yī)學(xué)博士，研究斑馬魚(yú)的基因功能。
Gamazon說(shuō)：“統(tǒng)計(jì)基因分析與生物樣本和動(dòng)物模型研究之間的這種迭代為理解基因在人類(lèi)現(xiàn)象背景下的作用提供了一個(gè)框架——所有疾病和特征都包含在電子健康記錄中。醫(yī)學(xué)研究講師。
幾年前，當(dāng)edmonds遺傳遺傳學(xué)的Mary Phillips教授Gamazon和Cox以及范德比爾特遺傳研究所所長(zhǎng)Gamazon和Cox開(kāi)發(fā)出一種叫做PrediXcan的計(jì)算方法時(shí)，這些研究開(kāi)始了，它將遺傳調(diào)節(jié)的基因表達(dá)與表型聯(lián)系起來(lái)。目前，他們將PrediXcan應(yīng)用于BioVU、Vanderbilt的DNA生物庫(kù)，并移除電子健康記錄，以生成基因表達(dá)和臨床特征之間關(guān)聯(lián)的綜合目錄。
在這個(gè)目錄中他們稱(chēng)之為PredixVU的關(guān)聯(lián)中，GRIK5基因脫穎而出。編碼谷氨酸受體亞單位的GRIK5表達(dá)減少與18種不同的眼病有關(guān)，從視網(wǎng)膜脫離到白內(nèi)障到青光眼。
“這非常不尋?！A(yù)期的基因可能與四五種疾病表型有關(guān)，”醫(yī)學(xué)和細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)副教授Knapik說(shuō)。Knapik補(bǔ)充說(shuō)，GRIK5和眼部表型之間的關(guān)系也是出乎意料的。GRIK5主要通過(guò)其在腦信號(hào)和認(rèn)知中的作用進(jìn)行研究。
為了探索GRIK5在斑馬魚(yú)中的作用，云呂使用了兩種方法(CRISPR基因編輯和嗎啉寡核苷酸)來(lái)刪除或降低GRIK5的表達(dá)。在GRIK5減少或沒(méi)有的斑馬魚(yú)中最驚人的發(fā)現(xiàn)是出血。
“這是一個(gè)完全的驚喜。以前沒(méi)有人知道GRIK5與血液或血管系統(tǒng)有關(guān)，”Knapik說(shuō)。亞馬遜考克斯(amazon Cox)回到數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找眼睛和血管疾病患者的證據(jù)。
他們分析了超過(guò)260萬(wàn)范德比爾特受試者的電子健康記錄，發(fā)現(xiàn)了眼睛和血管疾病的顯著共病。他們使用了1.5億人的保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)集來(lái)證實(shí)這一并發(fā)癥。云呂和克納皮克繼續(xù)他們對(duì)斑馬魚(yú)的研究。他們用嗎啉法降低斑馬魚(yú)血管中GRIK5的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)綠色血管發(fā)光，發(fā)現(xiàn)眼睛、大腦和軀干的血管和異常血管數(shù)量減少。他們用納米粒子標(biāo)記血漿，發(fā)現(xiàn)眼睛、大腦和耳朵有血管滲漏。
遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)研究員云呂說(shuō)：“我們的研究表明，不僅血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，而且血液的內(nèi)部功能——在斑馬魚(yú)中，它受到GRIK5表達(dá)減少的影響?！?
在對(duì)基因型BioVU參與者的進(jìn)一步計(jì)算研究中，Gamazon和Cox證實(shí)了遺傳預(yù)測(cè)的GRIK5表達(dá)與共病血管和眼部疾病之間的關(guān)聯(lián)降低。
研究人員認(rèn)為，降低GRIK5的表達(dá)會(huì)損害眼睛的血管灌注，導(dǎo)致白內(nèi)障和青光眼等延遲性疾病。
Knapik說(shuō)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解GRIK5在血管系統(tǒng)中的確切作用——以及缺陷如何導(dǎo)致眼部疾病，但這些研究框架可以廣泛應(yīng)用。
“我是發(fā)育遺傳學(xué)家。我們確實(shí)對(duì)斑馬魚(yú)進(jìn)行基因研究：我們改變基因組并研究由此產(chǎn)生的表型，”她說(shuō)。“在人類(lèi)方面，大自然母親改變了我們的基因組。保健系統(tǒng)每天進(jìn)行表型分析，并將結(jié)果保存在電子健康記錄中?？茖W(xué)家現(xiàn)在可以使用我們已被證實(shí)的方法來(lái)了解人類(lèi)疾病的機(jī)制?！?。
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