研究人員確定了驅(qū)動(dòng) 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的多個(gè)因果基因

費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員在顯微水平上使用先進(jìn)的 3D 繪圖技術(shù)來識(shí)別胰腺中與 2 型糖尿病有關(guān)的大量遺傳變異和相應(yīng)的靶基因配對(duì)。除了這些發(fā)現(xiàn)之外，由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集將成為世界各地研究人員深入研究 2 型糖尿病的遺傳起源并進(jìn)一步探索不同類型細(xì)胞在疾病發(fā)展中的作用的關(guān)鍵資源。

該研究結(jié)果今天發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上。

2型糖尿病病例呈上升趨勢(shì)，并且比歷史上觀察到的更早在患者中被診斷出來。然而，雖然許多病例可歸因于肥胖和久坐不動(dòng)的生活方式的增加，但越來越多的證據(jù)表明遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在這種相對(duì)常見的疾病中發(fā)揮著重要作用。先前的全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已經(jīng)確定了數(shù)百種與患 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的遺傳變異。

研究遺傳變異的挑戰(zhàn)之一是設(shè)想染色體在緊密堆積在微觀細(xì)胞中時(shí)發(fā)揮作用。如果一個(gè)細(xì)胞的 DNA 首尾相連，它的長度將超過六英尺。稱為染色質(zhì)的蛋白質(zhì)復(fù)合物可以折疊染色體并將它們壓縮到每個(gè)細(xì)胞中。因此，在基因組序列的一維圖中顯得遙遠(yuǎn)且不相關(guān)的基因和變體可以在細(xì)胞中以 3D 形式緊密關(guān)聯(lián)，有助于解釋遺傳疾病是如何引起的。

“如果你沒有關(guān)于基因如何在細(xì)胞中折疊在一起的準(zhǔn)確圖譜，那么你基本上是在猜測(cè)這些基因變異所起的作用，”該研究的一位資深作者 Andrew D. Wells 博士說， CHOP 病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)副教授，空間和功能基因組學(xué)合作組織主任。“在這項(xiàng)研究中，我們將三維繪圖技術(shù)應(yīng)用于高度相關(guān)細(xì)胞類型的染色體，這使我們能夠識(shí)別出一系列以前從未與 2 型糖尿病有關(guān)的基因。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員創(chuàng)建了人類胰腺中純化的腺泡、α 和 β 細(xì)胞的三維表觀基因組圖譜，使用各種技術(shù)在單細(xì)胞水平上檢查它們中的每一個(gè)。在比較這些圖譜時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)的劃分方式、染色質(zhì)的成環(huán)方式以及基因的調(diào)控和轉(zhuǎn)錄方式存在差異。結(jié)果，研究小組使用三維染色質(zhì)圖確定了 194 個(gè)不同 2 型糖尿病信號(hào)中的一系列因果變異和靶基因?qū)?。此外，該研究表明?alpha; 細(xì)胞和腺泡細(xì)胞在 2 型糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮的作用可能比以前認(rèn)為的要大。

該論文的局限性之一是這些新涉及的基因變異配對(duì)在功能性后續(xù)研究中沒有得到充分驗(yàn)證。然而，本文的目的是提供關(guān)鍵信息，以便不同的實(shí)驗(yàn)室可以進(jìn)一步探索和驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

“先前的研究似乎支持我們?cè)谶@項(xiàng)工作過程中取得的許多發(fā)現(xiàn)，并且通過額外的驗(yàn)證和成像工具，可以在遺傳水平上分離出更具侵略性的 2 型糖尿病發(fā)病機(jī)制，”該研究的一位資深人士說。作者，Struan FA Grant 博士，空間和功能基因組學(xué)中心的另一位主任和 CHOP 的 Daniel B. Burke 糖尿病研究主席。“我們相信這項(xiàng)研究的結(jié)果將成為糖尿病研究界的重要資源。”

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