中性粒細(xì)胞中的 PAD4 抑制可阻止癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移

Wistar 研究所醫(yī)學(xué)博士 Yulia Nefedova 實(shí)驗(yàn)室的研究人員和 Jubilant Therapeutics Inc. 的合作者發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞中的蛋白質(zhì)精氨酸脫亞胺酶 4 (PAD4) 促進(jìn)癌癥進(jìn)展的新機(jī)制。該論文還發(fā)現(xiàn)，抑制 PAD4 的這種功能可減少原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑的治療。Jubilant Therapeutics Inc. 正在開發(fā)一種直接針對這種機(jī)制的新型小分子 PAD4 抑制劑。研究結(jié)果出現(xiàn)在癌癥研究中。

“轉(zhuǎn)移的發(fā)展仍然是癌癥死亡的主要原因。長期以來，與腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞一直與癌癥進(jìn)展有關(guān)。了解這些細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的機(jī)制對于開發(fā)新療法至關(guān)重要，”分享Yulia Nefedova，醫(yī)學(xué)博士，博士，Wistar 研究所 Ellen 和 Ronald Caplan 癌癥中心免疫學(xué)、微環(huán)境和轉(zhuǎn)移計(jì)劃副教授。

這項(xiàng)研究揭示了 PAD4 蛋白在中性粒細(xì)胞遷移中的重要性，中性粒細(xì)胞是一種專門的白細(xì)胞，作為身體免疫防御的第一道防線，直接影響原發(fā)性腫瘤的生長和繼發(fā)性惡性腫瘤的擴(kuò)散。使用 Jubilant Therapeutic Inc 的新型抑制劑對 PAD4 進(jìn)行基因缺失和藥理學(xué)抑制 PAD4 均顯著下調(diào)趨化因子 CXCR2，減少腫瘤和轉(zhuǎn)移部位的免疫抑制性多形核髓源性抑制細(xì)胞 (PMN-MDSCs)，激活 T 細(xì)胞，并與免疫協(xié)同作用檢查站封鎖。

所有結(jié)果都表明 PAD4 抑制對腫瘤微環(huán)境中 PMN-MDSCs 的有效抗腫瘤作用。Wistar 的 Nefedova 實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)一步研究這一發(fā)現(xiàn)。

Jubilant Therapeutics Inc. 首席科學(xué)官 Luca Rastelli 博士說：“這些結(jié)果突出了 PAD4 抑制作為一種新的癌癥治療方法的潛力，以及該途徑在自身免疫性疾病中的先前確定的作用。”正在開發(fā)幾種高選擇性口服小分子 PAD4 抑制劑，目標(biāo)是將這種新機(jī)制帶入臨床，作為結(jié)直腸癌和胰腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移患者以及急性和慢性自身免疫/炎癥的潛在治療方法疾病。”

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