轉(zhuǎn)錄因子 XBP1 的激活可降低多囊腎病的嚴(yán)重程度

大多數(shù)患有常染色體顯性遺傳多囊腎病 (ADPKD) 的家族在 PKD1 中都有一個基因突變，該突變會影響蛋白質(zhì) polycystin-1 (PC1)。

在 2022 年 10 月 21 日星期五在線發(fā)表在《美國腎臟病學(xué)會雜志》上的一篇新文章中，由醫(yī)學(xué)博士 Stefan Somlo 和工商管理碩士 Sorin Fedeles 領(lǐng)導(dǎo)的耶魯大學(xué)團隊證明了轉(zhuǎn)錄因子的激活體內(nèi) XBP1 可以改善 PC1 突變形式的殘余功能，從而降低 ADPKD 的嚴(yán)重程度。

基因突變會導(dǎo)致一系列 PC1 功能——從完全喪失功能到降低水平。耶魯團隊專注于人類致病性錯義 PC1 突變，該突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)水平降低、切割和正常運輸。他們在臨床前模型中引入了這種突變，從而導(dǎo)致了早發(fā)性囊性疾病。當(dāng)同一模型開啟轉(zhuǎn)錄因子 XBP1 時，PC1 的水平、切割和纖毛運輸均得到改善;導(dǎo)致囊腫生長減慢和腎功能增強。重要的是，當(dāng) PC1 完全不存在時，XBP1 對囊性疾病沒有影響。

“這很有趣，因為你不需要對多囊蛋白-1的體內(nèi)功能水平產(chǎn)生巨大影響，就能看到對疾病嚴(yán)重程度的顯著影響，”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授(腎臟病學(xué))費德勒斯說。 YSM) 和該論文的共同高級作者。

該研究首次表明，通過 XBP1 促進體內(nèi) ER 蛋白穩(wěn)態(tài)可以減輕 PKD 因影響 PC1的突變而產(chǎn)生的影響。此外，作為這項工作的一部分生成的 PC1 錯義模型可能是研究人員檢查其他療法對疾病進展影響的寶貴工具。

“我們的研究結(jié)果支持這樣一種觀點，即針對 ADPKD 的個性化、突變特異性方法在某些情況下可能是一種可行的治療途徑，”Fedeles 說。

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