研究人員確定了一個(gè)有前途的結(jié)核病治療新靶點(diǎn)

Weill Cornell Medicine 研究人員的一項(xiàng)研究表明，結(jié)核分枝桿菌 (Mtb) 是一種導(dǎo)致結(jié)核病 (TB) 的耐寒細(xì)菌，它具有未來(lái)藥物可能能夠利用的意想不到的弱點(diǎn)。

研究人員的研究結(jié)果于 11 月 15 日發(fā)表在《自然通訊》上，他們研究了一種之前從未深入研究過(guò)的 Mtb 酶的作用，并發(fā)現(xiàn)它對(duì)于 Mtb 分解可用脂肪酸以提供能量和分子構(gòu)建塊至關(guān)重要成長(zhǎng)和生存。只刪除一種他們稱之為 EtfDMtb的酶，使得 Mtb 無(wú)法維持小鼠的感染。

“這種酶是結(jié)核病的一個(gè)有吸引力的藥物靶點(diǎn)——沉默它不僅會(huì)使細(xì)菌餓死，而且還會(huì)對(duì)其產(chǎn)生額外的毒性作用，”資深作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)教授 Sabine Ehrt 博士說(shuō)。

新發(fā)現(xiàn)來(lái)自主要作者、Ehrt 實(shí)驗(yàn)室講師 Tiago Beites 博士的觀察。Beites 博士正在分析 Mtb 蛋白，并注意到其中兩種與稱為 ETF-α 和 ETF-β 的人類代謝酶有著驚人的相似之處。后者已知參與脂肪酸的代謝，它們的突變可引起代謝性疾病。

Beites 博士和他的同事進(jìn)一步研究，最終發(fā)現(xiàn)，他們將這兩種 Mtb 蛋白命名為 EtfAMtb和 EtfBMtb，共同形成一種酶，該酶與另一種 Mtb 酶(他們稱為 EtfDMtb)共同作用，進(jìn)行類似的代謝Mtb 的功能——特別是與分解相關(guān)的過(guò)程，稱為脂肪酸的β 氧化。

盡管之前假設(shè) Mtb 中的脂肪酸代謝被大量冗余酶覆蓋，使得這組通路成為不良藥物靶標(biāo)，但研究小組發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)的三組分復(fù)合物對(duì) Mtb 的正常生長(zhǎng)和存活至關(guān)重要。缺乏 EtfDMtb的突變體 Mtb(三者中最有前途的藥物靶標(biāo)，因?yàn)樗鼪](méi)有人類對(duì)應(yīng)物)無(wú)法用脂肪酸或相關(guān)膽固醇促進(jìn)其生長(zhǎng)。它還會(huì)因長(zhǎng)鏈脂肪酸的積累而產(chǎn)生毒性作用而直接受到傷害，并且無(wú)法在小鼠體內(nèi)建立長(zhǎng)期感染。

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