乳腺纖維化對(duì)與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) Wnt 通路表達(dá)相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)療法的抵抗

題為“Resistance of MMTV-NeuT/ATTAC mice to anti-PD-1 immune checkpoint therapy is associated with macrophage infiltration and Wnt pathway expression”的新研究論文已發(fā)表在Oncotarget上。

癌癥治療的主要挑戰(zhàn)之一是識(shí)別腫瘤微環(huán)境中增加腫瘤進(jìn)展和免疫耐受的因素。在乳腺癌中，纖維化是浸潤(rùn)性癌癥和生存率低的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，這是由炎癥因子和細(xì)胞外基質(zhì)重塑產(chǎn)生免疫耐受微環(huán)境引起的。

在這項(xiàng)新研究中，來(lái)自喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、默克研究所和 Bicycle Therapeutics 的研究人員旨在確定耐受性是否與免疫檢查點(diǎn)程序性細(xì)胞死亡 1 (PD-1) 相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)最近開發(fā)的一種條件性乳腺纖維化模型 NeuT/ATTAC 小鼠被給予與 pembrolizumab 相關(guān)的小鼠特異性抗 PD-1 mAb。研究人員通過(guò)腫瘤發(fā)展、成像質(zhì)譜細(xì)胞術(shù)、免疫組織化學(xué)和 RNAseq 腫瘤基因表達(dá)監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)。

“利用這種更嚴(yán)格的腫瘤模型來(lái)測(cè)試其對(duì)抗 PD-1 免疫療法的敏感性，我們報(bào)告了與其缺乏反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，”研究人員寫道。

NeuT/ATTAC 小鼠的腫瘤進(jìn)展不受四個(gè)月內(nèi)每周注射抗 PD-1 的影響。對(duì)抗 PD-1 的不敏感性與幾個(gè)過(guò)程相關(guān)，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 增加、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)、成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增強(qiáng)和 Wnt 信號(hào)通路，包括 Fzd5 表達(dá)增加， Wnt5a、波形蛋白、Mmp3、Col2a1 和 Tgfβ1。這些結(jié)果表明可能增強(qiáng) PD-1 免疫檢查點(diǎn)敏感性的潛在治療途徑，包括使用腫瘤微環(huán)境靶向藥物和 Wnt 通路抑制劑。

“總的來(lái)說(shuō)，NeuT/ATTAC 小鼠的免疫耐受性 TME 與腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞、Foxp3+/PD-1- Treg 細(xì)胞以及 Wnt 信號(hào)通路的上調(diào)有關(guān)，這可能會(huì)進(jìn)一步深入了解可能增強(qiáng)的治療選擇免疫檢查點(diǎn)療法，”研究人員總結(jié)道。

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