波恩大學(xué)醫(yī)院 (UKB) 的研究人員現(xiàn)已能夠闡明睪丸癌中順鉑耐藥的潛在機(jī)制。使用 CRISPR 基因剪刀，他們將 NAE1 基因確定為其驅(qū)動(dòng)程序。通過添加NAE1抑制劑MLN4924來抑制這種耐藥介質(zhì)，不僅恢復(fù)了順鉑的作用，而且對(duì)腫瘤細(xì)胞具有額外的殺傷作用。該研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在英國(guó)癌癥雜志上。
睪丸癌，也稱為睪丸生殖細(xì)胞腫瘤 (TGCT)，是年輕男性中最常見的癌癥類型。當(dāng)用順鉑治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng)并死亡。這是因?yàn)榧?xì)胞抑制藥物會(huì)對(duì)遺傳信息的載體 DNA 造成損害，從而使細(xì)胞周期停止。
“發(fā)出警報(bào)信號(hào)‘注意，修理，不要再分開’。”要做到這一點(diǎn)，細(xì)胞需要除其他外，所謂的腫瘤抑制基因，這些基因恰恰可以阻止這種損傷，并且在修復(fù)之前不會(huì)釋放細(xì)胞生長(zhǎng)，”病理學(xué)研究所的 Hubert Schorle 教授說在英國(guó)廣播公司。對(duì)于睪丸癌，這種化學(xué)療法治愈的機(jī)會(huì)特別高。然而，在一些患者中，腫瘤會(huì)產(chǎn)生順鉑耐藥性，這與生存率降低有關(guān)。
過度活躍的基因 NAE1 解除了細(xì)胞分裂的剎車
為了弄清睪丸癌順鉑耐藥的原因，波恩研究小組使用了 CRISPR 基因剪刀。他們用它們?cè)诓G丸癌細(xì)胞中激活每個(gè)基因一次。然后，他們用順鉑處理轉(zhuǎn)基因細(xì)胞培養(yǎng)物，并挑出那些存活下來的細(xì)胞，而在這些細(xì)胞中，細(xì)胞抑制藥物不再有效。
“通過分析這些細(xì)胞的 DNA，我們發(fā)現(xiàn)了基因剪刀活躍的位置，并能夠識(shí)別出導(dǎo)致順鉑耐藥的基因。除了已知的順鉑耐藥基因外，令我們驚訝的是，我們還發(fā)現(xiàn)了 NAE1 基因，即調(diào)節(jié)劑neddylation 級(jí)聯(lián)，”第一作者 Kai Funke 博士說。Schorle教授的學(xué)生。
細(xì)胞必須能夠精確控制不同蛋白質(zhì)的類型和數(shù)量。除了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生外，控制蛋白質(zhì)的靶向降解也很重要。在這里，neddylation 級(jí)聯(lián)標(biāo)記了注定要降解的蛋白質(zhì)。
“在存在 DNA 損傷的情況下作為細(xì)胞生長(zhǎng)制動(dòng)器的腫瘤抑制蛋白似乎是 neddylation 的重要目標(biāo)。因此，當(dāng) neddylation 級(jí)聯(lián)過度活躍時(shí)，它們會(huì)更大程度地降解并且它們的制動(dòng)效果會(huì)提升由于基因 NAE1 上調(diào)，”Schorle 教授解釋說，他也是波恩大學(xué)跨學(xué)科研究領(lǐng)域 (TRA)“生命與健康”的成員。
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