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一種蛋白質(zhì)可能在體重增加中起著舉足輕重的作用

導(dǎo)讀 隨著肥胖成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問題(近半個(gè)世紀(jì)以來已增長了兩倍),科學(xué)家們正試圖在分子水平上更好地了解該病?,F(xiàn)在,由加州大學(xué)舊金山

隨著肥胖成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問題(近半個(gè)世紀(jì)以來已增長了兩倍),科學(xué)家們正試圖在分子水平上更好地了解該病?,F(xiàn)在,由加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的新研究表明,一種蛋白質(zhì)可能在體重增加中起著舉足輕重的作用。

正如報(bào)道自然代謝的2021年2月18日,加州大學(xué)舊金山分校的達(dá)維德魯杰羅博士和同事們發(fā)現(xiàn),小鼠,其中的活性蛋白質(zhì)稱為eIF4E的被削弱,無論是基因或藥物,只能獲得一半的其他老鼠的重量,即使所有老鼠都吃高脂飲食。

加州大學(xué)舊金山分校基礎(chǔ)癌癥研究部海倫·迪勒家族的資深作者Ruggero說:“這些小鼠基本上不受體重增加的影響,而且它們的肝臟更健康,并且沒有脂肪滴。”

eIF4E蛋白在啟動(dòng)蛋白合成中起著至關(guān)重要的作用,并且存在于人體的所有細(xì)胞中。在稱為翻譯的過程中,信使RNA(mRNA)鏈將蛋白質(zhì)的制造指令從基因傳遞到核糖體,而核糖體是制造蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器。在從酵母到哺乳動(dòng)物的生物中,eIF4E形成了復(fù)合物的關(guān)鍵部分,該復(fù)合物與每條mRNA鏈末端的帽子結(jié)合,并將mRNA引導(dǎo)至核糖體。因此,eIF4E被認(rèn)為對于所有蛋白質(zhì)的生產(chǎn)都是必不可少的。

由于其重要性,直到最近,人們?nèi)哉J(rèn)為完整的eIF4E補(bǔ)充品是生命必不可少的。但是在2015年,Ruggero的研究小組做出了令人驚訝的發(fā)現(xiàn),即,經(jīng)過基因修飾的小鼠僅攜帶一個(gè)拷貝的eIF4E基因,因此僅正常小鼠中發(fā)現(xiàn)的eIF4E蛋白的一半數(shù)量仍然能夠合成蛋白并發(fā)育。一般。

但是Ruggero小組研究了在某些生活條件下eIF4E缺失是否可能會有更細(xì)微的影響。在前UCSF博士后研究員Crystal S. Conn博士(現(xiàn)為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院副教授)和現(xiàn)任Ruggero實(shí)驗(yàn)室博士后Yang Haojun Yang博士的帶領(lǐng)下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中,研究小組既喂食正常人,又喂食正常人。 eIF4E修飾的小鼠高脂飲食五個(gè)月。如《自然新陳代謝》所述,他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過修飾的小鼠的體重僅是其同齡小鼠的一半,這表明eIF4E的活性與脂肪的儲存有關(guān)。

“靶向mRNA翻譯可能成為治療肥胖癥的一種新方法,”該論文的第一作者,第一作者楊說。

當(dāng)一個(gè)人消耗的能量多于消耗的能量時(shí),肥胖就會發(fā)展。特別是,任何多余的飲食脂肪都會沉積在肝臟等器官的所謂脂滴中。與飼喂高脂飲食的其他小鼠的肝臟相比,eIF4E修飾的小鼠的肝臟中脂質(zhì)滴少得多,脂質(zhì)滴也小得多。掌握了這些發(fā)現(xiàn)后,Ruggero研究小組仔細(xì)研究了eIF4E如何控制肥胖癥。

UCSF的藥物化學(xué)教授Alma Burlingame博士使用質(zhì)譜分析了正常小鼠和改良小鼠的蛋白質(zhì)。研究人員從這些數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn),eIF4E修飾的小鼠中存在的許多蛋白質(zhì)不僅減少了肝臟中的脂質(zhì)存儲,而且還促進(jìn)了脂質(zhì)的代謝-本質(zhì)上,小鼠可以吃得更多,也可以燃燒更多的脂肪。

Ruggero說:“如果將每種類型的小鼠放在跑步機(jī)上或讓它們參加馬拉松比賽,那么經(jīng)過eIF4E修飾的小鼠將永遠(yuǎn)獲勝-它們可以繼續(xù)前進(jìn),因?yàn)樗鼈兛梢匀紵|(zhì)。”

2012年,Ruggero共同創(chuàng)立了eFFECTOR Therapeutics,這是一家生物制藥公司,致力于開發(fā)靶向翻譯的抗癌藥物。他已經(jīng)開發(fā)出的小分子中有一種叫做eFT508(tomivosertib)的翻譯抑制劑。目前,在針對各種形式癌癥的臨床試驗(yàn)中,eFT508抑制eIF4E的作用。

eFT508選擇性地阻斷eIF4E磷酸化,這是蛋白質(zhì)用來相互調(diào)節(jié)的一種機(jī)制,可有效地用作光開關(guān)來將蛋白質(zhì)“打開”或“關(guān)閉”。在eIF4E的情況下,磷酸化促進(jìn)細(xì)胞儲存脂肪,而阻斷磷酸化則促進(jìn)細(xì)胞燃燒脂肪作為燃料。結(jié)果,用這種抑制劑治療并進(jìn)食高脂飲食的小鼠的體重要比接受對照藥物的小鼠少得多。

《自然新陳代謝》論文的共同第一作者康恩說,這種新發(fā)現(xiàn)的脂肪燃燒機(jī)制可能會吸引想要增加耐力的運(yùn)動(dòng)員。

Ruggero說,肥胖是癌癥的危險(xiǎn)因素,涉及eIF4E的新發(fā)現(xiàn)為這種聯(lián)系提供了有趣的新觀點(diǎn)。他希望研究人員能夠更深入地研究這種翻譯因子在肥胖,癌癥以及兩者之間的關(guān)系中的作用。

展望未來,Ruggero還熱衷于研究eFT508翻譯抑制劑是否可以預(yù)防或治療肥胖癥的其他特征,包括非酒精性脂肪肝疾病或NAFLD(肥胖引起的嚴(yán)重肝損害形式,可能導(dǎo)致肝癌)。

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