世衛(wèi)組織稱，幽門螺桿菌(H. pylori)是一種革蘭氏陰性病原體，已感染了世界一半的人口，是第一類致癌物。幽門螺桿菌駐留在胃粘膜中，引起胃炎，潰瘍，胃癌和胃惡性淋巴瘤。在大多數(shù)感染者中，使用三種藥物的結(jié)合可以消除這種疾病?？股乜死顾?，阿莫西林和胃酸抑制劑。阿莫西林通過抑制細菌細胞壁中存在的肽聚糖的生物合成發(fā)揮抗菌作用，而克拉霉素通過抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。
目前根除幽門螺桿菌的成功率約為90%。甲硝唑代替克拉霉素用于二次根除，但根除成功率仍為75%，耐藥的幽門螺桿菌是一個日益嚴(yán)重的問題。因此，期望通過與這些抗生素不同的機理來開發(fā)具有抗幽門螺桿菌活性的藥物。
膽甾烯酮是由腸道細菌分解代謝的膽固醇類似物。在信州大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子病理學(xué)系的中山淳博士領(lǐng)導(dǎo)的一項研究中，發(fā)現(xiàn)膽甾烯酮可抑制幽門螺桿菌細胞壁的生物合成，從而抑制其生長。幽門螺桿菌的細胞壁含有稱為膽固醇基α-D-吡喃葡萄糖苷(CGL)的分子。CGL對幽門螺桿菌的生存很重要，它是由幽門螺桿菌周圍的膽固醇生物合成的。這項研究表明，在存在膽甾烯酮的情況下孵育4天后，幽門螺桿菌的生長受到抑制，其形態(tài)從螺旋狀變?yōu)榍蛐?。另一方面，?dāng)幽門螺桿菌在膽固醇，β-谷甾醇和膽固醇為甾醇(在3位上帶有羥基)的條件下培養(yǎng)4天，未觀察到細菌的生長抑制或異常形態(tài)(圖1)。另外，在存在膽甾烯酮的情況下培養(yǎng)的幽門螺桿菌中CGL的生物合成被抑制，表明膽甾烯酮通過抑制CGL的生物合成而表現(xiàn)出抗菌活性。膽甾烯酮抑制幽門螺桿菌的生長對臨床分離的耐克拉霉素的幽門螺桿菌菌株也有效。此外，喂食含有膽甾烯酮飲食的小鼠可顯著根除幽門螺桿菌在胃粘膜中。這表明膽甾烯酮可以用作治療幽門螺桿菌患者的口服藥物。
中山教授的研究小組以前表明，胃腺粘液中所含的α1,4-連接的N-乙酰氨基葡糖胺可通過抑制CGL的生物合成而表現(xiàn)出抗幽門螺桿菌的活性，而CGL是其生存所必需的。CGL是通過幽門螺桿菌細胞壁上存在的CGL合酶(αCgT)的作用生物合成的，其中UDP-葡萄糖衍生的葡萄糖將α1,3與膽固醇3位的羥基結(jié)合。另一方面，膽甾烯酮是一種非常類似于膽固醇的物質(zhì)，但在其第三位帶有酮基。因此，膽甾烯酮不能是CGL合酶的底物，并且假設(shè)幽門螺桿菌在膽甾烯酮存在下不能生物合成CGL。
膽甾烯酮是安全的分子，并且通過與常規(guī)抗菌劑不同的作用機理表現(xiàn)出抗菌作用，因此有望成為包括幽門螺桿菌耐藥菌株在內(nèi)的針對幽門螺桿菌的新型抗菌藥物。
標(biāo)簽： 膽甾烯酮
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