費(fèi)城-美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物利拉魯肽(liraglutide)已顯示可通過(guò)抑制食欲幫助肥胖患者減輕體重。但是，直到現(xiàn)在，人們還沒(méi)有完全了解這種藥物在大腦中的位置和作用方式。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新的臨床前研究今天發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上，該研究表明利拉魯肽如何穿越大腦的血液屏障，從而與被稱(chēng)為孤束核(NTS)的腦干區(qū)域相互作用。負(fù)責(zé)平衡食物攝入和能量消耗。填補(bǔ)這一空白滿足了正在尋找新療法以幫助對(duì)抗肥胖率上升的研究人員的優(yōu)先需求。
利拉魯肽與大腦各個(gè)部位稱(chēng)為胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)的靶標(biāo)相互作用，以抑制饑餓感。這是第一項(xiàng)研究，表明在腦干NTS中表達(dá)GLP-1R的一組不同神經(jīng)元如何在介導(dǎo)這些作用中起關(guān)鍵作用。
賓夕法尼亞大學(xué)精神病學(xué)副教授馬修·海耶斯(Matthew R. Hayes)博士說(shuō)：“這一發(fā)現(xiàn)為將來(lái)的肥胖癥藥物療法打開(kāi)了大門(mén)，該療法可以與這種FDA批準(zhǔn)的肥胖癥療法結(jié)合使用。”“我們對(duì)藥物的作用了解得越多，我們就越能理解可以與之結(jié)合使用的其他大腦系統(tǒng)可以幫助患者減輕體重。”
利拉魯肽于2010年首次獲得FDA批準(zhǔn)，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。2014年下半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥物治療肥胖癥，此前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與未服用該藥物的患者相比，服用該藥物的患者平均體重減輕了8%。今天，有五種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的肥胖藥物可供使用，但是隨著美國(guó)繼續(xù)與肥胖率的上升作斗爭(zhēng)，研究人員正在努力開(kāi)發(fā)更多的肥胖藥物。根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，將近70%的美國(guó)人被視為超重或肥胖。
利拉魯肽模擬一種稱(chēng)為GLP-1的激素，該激素可控制體內(nèi)葡萄糖的含量并有助于調(diào)節(jié)喂養(yǎng)行為。該藥物通過(guò)抵抗酶促降解并激活大腦內(nèi)必要的GLP-1受體來(lái)幫助降低人的食欲，進(jìn)而減輕體重，從而發(fā)揮作用。
海耶斯的實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)注于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這種激素系統(tǒng)的方法。在這里，研究人員使用“擊倒”腺伴隨病毒技術(shù)來(lái)研究NTS在利拉魯肽的食物攝入和減輕體重方面的作用。通過(guò)這種方法，研究小組顯著降低了成年大鼠NTS中GLP-1R的表達(dá)，并將它們與對(duì)照組進(jìn)行了比較，以更好地了解受體對(duì)藥物作用的貢獻(xiàn)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，降低NTS GLP-1Rs可以在三周內(nèi)減弱每日服用利拉魯肽的作用。在藥物治療過(guò)程中，利拉魯肽顯著降低正常大鼠的進(jìn)食。相反，利拉魯肽對(duì)“敲低” GLP-1R大鼠的食物攝入的影響較不明顯。在這一組中，利拉魯肽僅在藥物治療的第一周減少食物攝入，而在第二或第三周沒(méi)有減少食物攝入。
研究人員還對(duì)大鼠施用了熒光標(biāo)記的利拉魯肽，以鑒定該藥物在大腦中的位置，并在視覺(jué)上證實(shí)其穿過(guò)血腦屏障并顯示在NTS中。為了進(jìn)一步研究該區(qū)域的細(xì)胞，研究人員使用一種稱(chēng)為熒光原位雜交(FISH)的先進(jìn)技術(shù)分析了NTS組織中谷氨酸脫羧酶(Gad1)mRNA的表達(dá)，谷氨酸脫羧酶(Gad1)mRNA是一組抑制性神經(jīng)元(稱(chēng)為GABA神經(jīng)元)的常用標(biāo)記-阻止大腦中的細(xì)胞發(fā)揮作用。
研究小組證實(shí)了NTS中GABA神經(jīng)元上存在GLP-1R，并通過(guò)顯示NTS中超過(guò)37%的GLP-1R表達(dá)神經(jīng)元為GABA神經(jīng)元來(lái)擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)。該研究小組還表明，選擇性阻斷這些NTS GABA神經(jīng)元足以阻止利拉魯肽產(chǎn)生的食物攝入和體重抑制，這表明NTS GABA神經(jīng)元在介導(dǎo)該藥物的抗肥胖作用中是必需的。
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