休斯頓-德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)中代謝酶中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD)的新功能。MCAD除了在能量產(chǎn)生中的正常作用外，還防止了毒性脂質(zhì)的積聚，因此靶向MCAD尤其在癌細(xì)胞中會(huì)引起不可逆轉(zhuǎn)的損傷和細(xì)胞死亡。
該研究今天發(fā)表在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》上。臨床前發(fā)現(xiàn)揭示了GBM代謝的重要新認(rèn)識(shí)，并支持MCAD抑制劑作為一種新型治療策略的發(fā)展。研究人員目前正在努力開(kāi)發(fā)針對(duì)該酶的靶向療法。
基因組醫(yī)學(xué)導(dǎo)師弗朗西斯卡·普卡(Francesca Puca)博士說(shuō)：“新陳代謝的改變是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵特征，我們希望更好地了解這些過(guò)程并確定可能對(duì)患者產(chǎn)生真正影響的治療靶標(biāo)。”“我們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞依靠MCAD解毒并保護(hù)自己免受脂肪酸代謝的有毒副產(chǎn)物的積累。抑制MCAD似乎在殺死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞方面既有效又特異性。”
為了發(fā)現(xiàn)對(duì)于GBM生存至關(guān)重要的代謝基因，研究小組在獨(dú)特的臨床前模型系統(tǒng)中進(jìn)行了功能基因組篩選，該系統(tǒng)允許使用患者來(lái)源的GBM細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)研究。在分析了該模型中的330個(gè)代謝基因后，他們發(fā)現(xiàn)與脂肪酸代謝有關(guān)的幾種酶對(duì)GBM細(xì)胞很重要。
該團(tuán)隊(duì)專注于MCAD，因?yàn)樗言诙鄠€(gè)GBM模型中被發(fā)現(xiàn)，并且在相對(duì)于正常腦組織的GBM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的水平很高。深入的研究確定，在GBM細(xì)胞中阻斷MCAD會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體衰竭，這是由脂肪酸的毒性積累引起的，而脂肪酸通常會(huì)被MCAD降解。
高級(jí)作者，基因組醫(yī)學(xué)助理教授安德里亞·維阿萊(Andrea Viale)博士解釋說(shuō)，這導(dǎo)致了災(zāi)難性且不可逆的級(jí)聯(lián)事件，GBM細(xì)胞無(wú)法從中恢復(fù)。
Viale說(shuō)：“這種酶的下調(diào)似乎觸發(fā)了一系列不可逆的事件，并且細(xì)胞從內(nèi)部被中毒。”“通常，腫瘤細(xì)胞能夠隨著時(shí)間的推移適應(yīng)治療，但是，根據(jù)我們的觀察，我們認(rèn)為這些細(xì)胞對(duì)MCAD耗竭產(chǎn)生耐藥性將非常困難。”
盡管阻斷MCAD似乎不利于GBM細(xì)胞的存活，但研究小組反復(fù)發(fā)現(xiàn)，大腦中的正常細(xì)胞不受酶損失的影響，這表明靶向MCAD可能僅殺死癌細(xì)胞。支持這一觀察結(jié)果的事實(shí)是，患有MCAD缺陷的兒童和動(dòng)物能夠通過(guò)改變飲食正常生活。
標(biāo)簽： 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
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