一項多機構研究發(fā)現(xiàn) RNF2 (RING2) 基因的自發(fā)突變是一種新型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的根本原因。這項未確診疾病網(wǎng)絡 (UDN) 研究由德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)學研究所 (NRI) 的研究員兼貝勒醫(yī)學院助理教授 Shinya Yamamoto 博士和杜克大學的 Vandana Shashi 博士領導醫(yī)療中心。
結(jié)合綜合臨床測試、三重基因組測序和果蠅功能研究，以及全球基因匹配工作，研究小組發(fā)現(xiàn) RNF2 基因中的功能喪失變異破壞了正常的神經(jīng)元發(fā)育和功能，這可能導致廣泛的色域兩個受影響個體的嚴重智力障礙、肌張力減退、運動技能受損、癲癇、生長遲緩、癲癇發(fā)作和喂養(yǎng)困難的癥狀。該研究發(fā)表在《人類分子遺傳學》雜志上。
UDN 是一項由美國國立衛(wèi)生研究院資助的研究，匯集了來自美國各地的臨床和研究專家，利用先進技術解決最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)學謎團。這通常涉及受到嚴重影響的患者，盡管經(jīng)過多年的測試，他們?nèi)詿o法對他們的醫(yī)療問題做出明確的診斷——這是獲得適當治療、支持和臨床護理的關鍵第一步。
這項研究是在杜克大學 UDN 臨床中心之一招募了一名患有上述癥狀的青春期女性患者時開始的。最初，杜克大學 Shashi 博士實驗室的研究人員進行了一系列基因測試，所有測試結(jié)果均為陰性。接下來，他們進行了三重全外顯子組測序，這是一種相對較新的測序技術，可以比較父母和受影響個體的 DNA 序列，以確定可能解釋這些癥狀的潛在基因改變。使用這種方法，他們發(fā)現(xiàn)該患者在 RNF2 基因中攜帶了一種罕見的錯義變異，該變異在父母雙方的基因組中都不存在，表明該突變是在患者基因組中自發(fā)產(chǎn)生的。
RNF2 屬于進化上保守的 Polycomb 組基因的大家族，這些基因編碼大約 20 種對大腦和骨骼發(fā)育和功能至關重要的蛋白質(zhì)。已知編碼該復合體蛋白質(zhì)的 12 個基因的突變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關。然而，RNF2 變體以前從未與疾病相關聯(lián)。
為了識別更多具有這種新突變的患者，該團隊利用了 GeneMatcher，這是一種網(wǎng)絡工具，是貝勒 - 霍普金斯孟德爾基因組學中心為罕見疾病研究人員開發(fā)的一部分。這幫助他們在法國找到了一名年輕女性患者，她在同一基因中有不同的錯義變異，并患有相似的癥狀。這是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因為它表明 RNF2 的變異可能是這些患者癥狀背后的罪魁禍首，并將 RNF2 與一種新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病聯(lián)系起來。然而，為了在 RNF2 變異和新的疾病病理學之間建立因果關系，他們需要更好地了解在兩名患者中發(fā)現(xiàn)的變異的生物學后果，最好是在體內(nèi)動物模型中。
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