放射療法似乎增加了具有誘發(fā)對惡性細胞的免疫反應的突變的基因的表達

根據(jù)威爾·康奈爾醫(yī)學大學和紐約長老會研究人員的臨床前研究，放射療法似乎增加了具有誘發(fā)對惡性細胞的免疫反應的突變的基因的表達。這些發(fā)現(xiàn)表明，針對小鼠腫瘤的放射治療可能有助于改善目前療效有限的一種免疫療法。

這項新的研究，在發(fā)布的1月21日臨床研究雜志，可見“輻射基本上不屏蔽隱藏免疫原性的突變，使腫瘤細胞T細胞更為明顯，”資深作者桑德拉·德馬里亞博士，放射腫瘤學教授病理學說和威爾康奈爾醫(yī)學實驗室的醫(yī)學。

當免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)來自威脅性病原體或細胞的蛋白質(zhì)片段(稱為抗原)時，提示免疫系統(tǒng)攻擊外來入侵者或不健康的細胞。在癌細胞中，抗??原來源于突變基因編碼的異常蛋白質(zhì)。一種治療癌癥的策略是開發(fā)一種疫苗，該疫苗用一種免疫系統(tǒng)從未見過的抗原部分制成，這種抗原被稱為新表位，以刺激T細胞(一種免疫細胞)。

值得注意的是，先前在小鼠和人類中進行的癌癥研究表明，僅新表位疫苗可以引發(fā)T細胞反應，但不會產(chǎn)生強大的抗腫瘤活性。一個原因可能是新表位未呈現(xiàn)給T細胞，因為它們是癌細胞表達水平不足的蛋白質(zhì)衍生而來的。

在合著者Silvia Formenti博士，Sandra and Edward Meyer癌癥研究教授，Weill放射腫瘤學系主任的臨床試驗中，觀察到觀察結果后，Demaria和她的同事開始對放射線是否可以掩蓋癌癥抗原產(chǎn)生興趣?？的螤栣t(yī)學和紐約長老會/威爾康奈爾醫(yī)學中心首席放射腫瘤學家，其結果發(fā)表在2018年《自然醫(yī)學》上。

對經(jīng)歷了對放射療法和免疫療法完全反應的轉(zhuǎn)移性肺癌患者的抗腫瘤T細胞反應的分析顯示，T細胞迅速而持續(xù)地擴展，該細胞識別出一種新表位，該新表位源自由輻射上調(diào)的基因編碼的異常蛋白治療。

為了更好地了解這種相關性，在合作者Weill Cornell Medicine的Englander精密醫(yī)學研究所放射腫瘤學教授兼精密免疫學副主任Laura Santambrogio博士和Lorenzo Galluzzi博士的合作下，Demaria和她的研究團隊Weill Cornell Medicine放射腫瘤學細胞生物學助理教授對三陰性乳腺癌的小鼠模型進行了當前的研究。該癌癥模型包含許多與轉(zhuǎn)移性肺癌患者相似的基因突變。

“我們進行了原理驗證研究，將我們的觀察結果帶回工作臺，以測試其作用機理，”也是桑德拉和愛德華·邁耶癌癥中心成員，圣安布羅焦和加盧齊的德馬里亞說。

研究人員確定了三種免疫原性突變，它們通過輻射上調(diào)并被T細胞識別。其中兩個被CD8 T細胞識別，一個被CD4 T細胞識別。大多數(shù)實體瘤只能被CD8 T細胞識別，而CD8 T細胞被認為是破壞腫瘤的原因。出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，放射線還使癌細胞能夠被新表位特異性CD4 T細胞識別，這有助于消除它們。此外，輻射誘導的死亡受體表達進一步有助于使惡性細胞更容易被T細胞殺死。

當給小鼠接種三種已確定的新表位疫苗后，放射線對原發(fā)腫瘤的治療效果得到增強，肺轉(zhuǎn)移也得到了控制，這表明該策略可用于腫瘤的新輔助治療以減少擴散/生長。轉(zhuǎn)移。

Demaria說：“放射療法可以幫助癌細胞變得對免疫系統(tǒng)更加可見，并且可以與針對特定患者腫瘤特異性突變的個性化疫苗協(xié)同工作。”

該團隊現(xiàn)在正在尋找定義在人類腫瘤中輻射后上調(diào)的常見基因集。Demaria說：“通過腫瘤活檢和基因測序，我們應該能夠確定免疫原性突變是否被表達以及在什么水平上表達，然后我們可以預測放射療法是否能夠掩蓋這些突變。”

Formenti說：“希望是確定哪些患者可以從放射和免疫療法中受益。”

標簽： 放射療法